hta000054 HTA-Kurzfassung The treatment of Parkinson's disease with dopamine agonists Konta Konta Brigitte B

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konta@arwig.at; brigitte.konta@aon.at author Frank Frank Wilhelm W Dr.

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Düsseldorf

PARKINSON DISEASE IDIOPATHIC PARKINSON DISEASE DOPAMINE AGONISTS APOMORPHINE BROMOCRIPTINE LISURIDE PERGOLIDE ERGOLINES 610 Parkinson Syndrom idiopathische Parkinson Erkrankung morbus Parkinson Parpharmakologische Therapie Dopaminagonisten Apomorphin Bromocriptin Lisurid Pergolid Cabergolin Dihydroergocriptin Ropinirol Pramipexol Piribedil Rotigotin 20080618 germ 1861-8863 4 GMS Health Technology Assessment GMS Health Technol Assess 05 Die Parkinsonkrankheit ist ein chronisch-fortschreitendes organisches Nervenleiden, dessen Ursachen noch unbekannt sind. Ein Untergang von melaninhaltigen Zellen in der Substantia nigra führt zum Zellverlust im „Corpus Striatum“. Die klinische Symptomatik des Morbus Parkinson besteht hauptsächlich in Bewegungsverarmung (Bradykinese), Tremor (Schüttelbewegungen) und Rigor (zäher Widerstand der Muskulatur). Die Fragestellungen der vorliegenden Arbeit betreffen vor allem die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Dopaminagonisten, außerdem soll nach der Kosten-Nutzen-Effizienz gefragt werden und ethische Überlegungen zur Behandlung des Parkinsonsyndroms mit Dopaminagonisten angestellt werden. Ziel ist, dem deutschen Gesundheitssystem Empfehlungen zum Umgang mit Dopaminagonisten zu geben. Es fand eine systematische Literaturrecherche in allen relevanten medizinischen Literaturdatenbanken statt. Die gefundenen Studien sind unterschiedlicher methodischer Qualität und verwenden unterschiedliche inhaltliche Fragestellungen und Outcomeparameter. Deshalb wurde auf qualitative Syntheseverfahren zurückgegriffen. Seit ihrer Einführung in den 60-er Jahren gilt Levodopa (L-Dopa) als die wirksamste Parkinsontherapie, die alle Kardinalsymptome der Erkrankung zurückdrängen hilft, die seither laufend verbessert wurde. Zunächst wurden verschiedene Medikamente zusätzlich zu L-Dopa verabreicht. Dazu zählen Decarboxylasehemmer, Catechol-O-Transferasehemmer (COMT-Hemmer), Monoaminoxydasehemmer (MAO-Hemmer), und NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Aspartat-Antagonisten). In der praktischen Therapie der Parkinsonerkrankung spielen die Dopaminagonisten eine große Rolle, da sie direkt an den Dopaminrezeptoren angreifen. Eine Monotherapie der Parkinsonerkrankung mit Dopaminagonisten ist prinzipiell möglich und wird zumeist neu diagnostizierten (de-novo) Patienten verabreicht. Später kommt zumeist L-Dopa hinzu. Die klinische Praxis hat gezeigt, dass eine „Add-On“-Therapie (Adjuvante Therapie) mit Dopaminagonisten eine L-Dopa Dosisverringerung und eine Verringerung bereits bestehender Dyskinesien bewirken kann. Die Studien zur Wirksamkeit der ergoten Dopaminagonisten beinhalten Studien zur Initial- bzw. Monotherapie an de-novo Patienten und „Add-On“-Therapie bei fortgeschrittener Parkinsonerkankung und bei Motorfluktuationen. Grundsätzlich wird über eine gute Wirksamkeit der Dopaminagonisten auf Dyskinesien berichtet, wobei signifikante Unterschiede zu Placebo erzielt wurden. Die Wirksamkeit der Dopaminagonisten auf die Symptomatik im Allgemeinen ist schwächer als bei Levodopa. Eine Initialtherapie mit Dopaminagonisten kann den Beginn der L-Dopa-Medikation hinauszögern und die Dosierungen lange Zeit niedrig halten. Es zeigen sich mehr Nebenwirkungen als unter L-Dopa, jedoch sind dies keine signifikanten Unterschiede. Die Überlegung, welche Therapiestrategie bei Parkinsonpatienten verfolgt werden sollte, hängt von mehreren Faktoren ab und muss dem individuellen Einzelfall angepasst werden. Eine wichtige Überlegung spielt das Alter der Patienten zu Beginn der Erkrankung. Bei jüngeren Patienten (zumeist unter 65 Jahren) liegt das Risiko für die Entwicklung von motorischen Fluktuationen und Dyskinesien wesentlich höher und daher wird versucht, L-Dopa erst später einzusetzen. Die Evidenz in der bewerteten Literatur zum Thema der Dopaminagonisten zur Behandlung des Parkinsonsyndroms weist auf eine gute Wirksamkeit bei Anwendung als Monotherapie von jüngeren Parkinsonpatienten, oder als zusätzlichen Gabe zu L-Dopa, bei älteren Patienten in fortgeschritteneren Stadien der Erkrankung hin. Bei einer solchen Anwendung ist auch ein positives Kosten-Nutzen-Verhältnis gegeben. Parkinson’s disease is a chronic degenerative organic disease with unknown causes. A disappearance of cells with melanin in the substantia nigra is considered as biological artefact of the disease, which causes a degenerative loss of neurons in the corpus striatum of mesencephalon. This structure produces also the transmitter substance dopamine. Due to this disappearance of cells dopamine is not produced in a sufficient quantity which is needed for movement of the body. The questions of this report are concerned the efficiency and safety of a treatment with dopamine agonists. Furthermore the cost-effectiveness is investigated as well as ethic questions. The goal is to give recommendation for the use of dopamine agonists to the German health system. A systematic literature search was done. The identified studies have different methodological quality and investigate different hypothesis and different outcome criteria. Therefore a qualitative method of information synthesis was chosen. Since the introduction of L-Dopa in the 1960´s it is considered as the most effective substance to reduce all the cardinal symptoms of Parkinson disease. This substance was improved in the course of time. Firstly some additional substances were given (decarbonxylase inhibitors, catechol-o-transferase inhibitors (COMT-inhibitors), monoaminoxydase-inhibitors (MAO-inhibitors) and NMDA-antagonists (N-Methyl-d-aspartat-antagonists). In the practical therapy of Parkinson dopamine agonists play an important role, because they directly use the dopamine receptors. The monotherapy of Parkinson disease is basically possible and is used in early stages of the disease. Clinical practise has shown, that an add on therapy with dopamine agonists can led to a reduction of the dose of L-dopa and a reduction of following dyskinesia. The studies for effectiveness include studies for the initial therapy, monotherapy and add-on-therapy. Basically there is a good effectiveness of dopamine agonists the reduce dyskinesia and this differences are statistically significant. The effect of dopamine agonists is weaker then levodopa generally. The initial therapy with dopamine agonists can postpone the use of levodopa medication or keep the dose small for a longer period of time. There are more other side effects to levodopa, these are not statistically significant. The idea, which strategy for the treatment should be chosen is dependent of several factors and has to be evaluated with the individual patient. An important criterion is the age of the patient at the beginning of the treatment. For younger patients (under 65 years) the risk of developing motoric fluctuation and dyskinesia is much higher and therefore it is proposed to use levodopa at later stages. The evidence of the evaluated studies show a good effectiveness with the therapy of Parkinson disease as monotherapy of younger patients or as additional medication to levodopa as well as older patients with progressive stages of this disease. In these groups of patients there is a positive cost-benefit ratio. Executive Summary 1. Health political background Parkinson’s disease is a chronic neurodegenerative disease which frequency increases whose causes are unknown and whose therapies partly are connected to a clear reduction of the quality of life. This disease is well known in the society. Patients are easily recognized and in the case of no adequate therapy they suffer of social isolation. Illnesses within the age of active working are not rare. Miscellaneous therapy approaches which considerably show different effects, side effects as well as costs exist. Each patient has to be considered individually, but the decision for a treatment is an evaluation of a more cost intensive therapy, improve of quality of life and a possible delay for severe stages for the disease. There is the political question, whether the need for additional financial expenditure can be compensated by a delay of the disease, reduced hospital costs of costs for nursing. What can a health politician do to improve the problem of these patients? Is it just to pay more for the patients? Is there a general social advantage which can be achieved</PlainText></TextGroup>&#63; </Pgraph> <Pgraph>From the scientific point of view there are many hints that the dopamine agonists &#8211; the more expensive class of substances is worth to be paid because reductions of costs in the field of long-term-care or an early stop of working can be postponed. </Pgraph> <Pgraph>These facts should be brought to a detailed health economic evaluation since these individual indications from international studies are not transferable directly to the German health system with such a certainty, which is necessary for real political decisions. </Pgraph> <SubHeadline>2. Introduction</SubHeadline> <Pgraph>Parkinson&#8217;s disease is a chronic degenerative organic disease which cause is unknown. A disappearance of cells with melanin in the substantia nigra is considered as biological artefact of the disease, which causes a degenerative loss of neurons in the corpus striatum of mesencephalon. This structure produces also the transmitter substance dopamine. Due to this disappearance of cells dopamine is not produced in a sufficient quantity which is needed for movement of the body.</Pgraph> <Pgraph>The clinical symptoms of Parkinson&#8217;s disease is mainly the bradykinesis, tremor (especially one-sided in rest), and rigor (muscles tends to resistance at passive movement), and occurs when 50 to 60&#37; of the cells disappeared and the lack of dopamine is about 80&#37;.</Pgraph> <Pgraph>This HTA-report will evaluate the effectiveness of dopamine agonists for the treatment of Parkinson&#8217;s disease.</Pgraph> <SubHeadline>3. Questions</SubHeadline> <Pgraph>Dopamine agonists are used regularly for Parkinson&#8217;s disease. This report tries to answer the following questions:</Pgraph> <Pgraph> <UnorderedList> <ListItem level="1">What about the effectiveness and safety of dopamine agonists with the treatment of Parkinson&#8217;s disease&#63;</ListItem> <ListItem level="1">What is the cost-efficiency of the therapy with dopamine agonists in comparison to other therapies&#63;</ListItem> <ListItem level="1">Are there ethical considerations important when this therapy is used&#63;</ListItem> <ListItem level="1">Which recommendations can be given for the German health care system for the use of dopamine agonists&#63;</ListItem> </UnorderedList> </Pgraph> <SubHeadline>4. Methods</SubHeadline> <Pgraph>A systematic literature search was done in all relevant literature databases. The identified literature was examined by two independent reviewers and analysed for this report. The method for information synthesis should be quantified as much as possible which was difficult due to the bad direct comparison of the studies and the frequent lack of quality of the studies in the sense of evidence based medicine. Therefore qualitative methods of information synthesis were used.</Pgraph> <SubHeadline>5. Background of the disease</SubHeadline> <Pgraph>About 250,000 people suffer on Parkinson&#8217;s disease in Germany. Another 100,000 can be assumed as not detected. Up to 180 patients per 100,000 habitants are estimated. About 1&#37; of the 60-years old people and 3&#37; of the 80-years old people have Parkinson&#8217;s disease. 10&#37; of the patients are younger than 40 years, 30&#37; younger than 50 years. 40&#37; get the disease between 50 and 60 years. Men have a double risk to get the disease then women. Incidence is increasing with age.</Pgraph> <Pgraph>The clinical symptoms or Morbus Parkinson is mainly the bradykinesis, tremor (especially one-sided in rest), and rigor (muscles goes in resistance to passive move, when 50 to 60&#37; of the cells disappeared and the lack of dopamine is about 80&#37;).</Pgraph> <SubHeadline>6. Diagnostic methods</SubHeadline> <Pgraph>An important method for the evaluation of the functionality is the UPDRS (Unified Parkinson&#8217;s Disease Rating Scale) especially the part II &#8220;Activities of daily living&#8221;, which comprehend an evaluation of the most important activities of a person, like talking, swallowing, writing, cutting food, practibility, hygiene, turn in bed, falling, walking, tremor and recognition.</Pgraph> <Pgraph>Some procedures are necessary for testing the loss of dopamine neurons in the nigrostratial region. That is the PET (positron emission tomography) which needs the <TextGroup><PlainText>6-florotopa</PlainText></TextGroup> marker.</Pgraph> <Pgraph>An alternative method is SPECT (Single Photon emission tomography). The representation is done with the use of the ligand <Superscript>123</Superscript>J-IPT or <Superscript>123</Superscript>J-Beta-CIT, which can bind dopamine receptors. Postsynaptic dopamine receptos can be detected by <Superscript>123</Superscript>J-IBZM. The loss of nerve ending in the corpus stratium can be detected by <Superscript>123</Superscript>I-FP-CIT by a reduced density of dopamine-transporting proteins.</Pgraph> <SubHeadline>7. Dopamine agonists for treatment of Parkinson&#180;s disease</SubHeadline> <SubHeadline2>7.1 Levodopa &#8211; the gold standard in the treatment of Morbus Parkinson </SubHeadline2> <Pgraph>Since the introduction in the 1960&#180;s L-Dopa (levodopa) is considered as the most effective therapy of Parkinson&#8217;s disease, which reduces all cardinal symptoms and which is improved since then. At the beginning pure levodopa was used with doses of 300 to 400 mg per day to achieve a good therapeutic success. This led to side <TextGroup><PlainText>severe</PlainText></TextGroup> and frequent effects, because the major part of the substance is converted in the gastro intestinal tract to dopamine and other catecholamines.</Pgraph> <Pgraph>The first improvement was the application of additional L-Dopa decarboxylasis inhibitors, which reduced the peripheral conversion and can not pass the blood-brain-barrier to lower the side effects. Nowadays L-Dopa-therapy is always combined with decarboxylasion inhibitors and&#47;or COMT-inhibitors.</Pgraph> <Pgraph>The deterioration continues due to the proceeding process in the substantia nigra which can not be influenced. The long-term-side effects &#8211; motorial complications &#8211; are the known problem of L-Dopa-Therapy. These are the motorial late-complication, like dyskinesia, hyperkinesias or akinesia. Especially akinesia which appears with the highest possible dose after a long-term-treatment (End-of-dose akinesia) a combination between intake of L-Dopa and motion can be seen.</Pgraph> <SubHeadline2>7.2 Other antiparkinson substances</SubHeadline2> <Pgraph>All other pharmaceuticals which are used for the treatment of Parkinson&#8217;s disease can be classified into two classes - those substances which have an effect for the dopaminergal system and those with an effect for the basal ganglion cells. </Pgraph> <Pgraph>The class of medication which effects the basal ganglion cells is the older one, modify the ganglion cells of the motoric system and show a lower effect. These are the class of anticholinergica and the NMDA-antagonists.</Pgraph> <Pgraph>The huge class of dopaminerg substances are levodopa, monoaminoxidase-inhibitors (MAO-B-inhibitors), COMT-inhibitors and dopamine agonists.</Pgraph> <SubHeadline2>7.3 Dopamine agonists</SubHeadline2> <Pgraph>In practice dopamine agonists play an important role in the therapy of Parkinson&#8217;s disease, because the corresponding receptors are targeted directly. Most of the pharmaceuticals develop the effect directly at the D2-receptors, whereas the role of different types of receptors is still unknown. All dopamine agonists have a direct effect to the dopamine receptors; they differ in respect to half-life and special effects to different subtypes of dopamine receptors (D1, D2, D3). The latest dopamine agonists have advantages because of the long halflife, which improves the sense of a continuous postsynaptic activation of the receptors.</Pgraph> <Pgraph>A mono therapy of Parkinson&#8217;s disease is possible with dopamine agonists and is used in early stages. In the course of time doses need to be increased with following side effects. Mono therapies are used especially with younger patients (before 40) due to early and severe L-Dopa-dyskinesia.</Pgraph> <Pgraph>Clinical practice has shown that an add-on-therapy with dopamine agonists can reduce the dose of L-dopa or can reduce dyskinesia. Basically this is possible with all the dopamine agonists; the selection of the specific substance is due to the individual patient and the tolerance.</Pgraph> <Pgraph>Older dopamine agonists are ergotic dopamine agonists (derived from ergotic-alkaloids), later substances are not ergotic anymore and do not have an ergotic-alkaloid structure.</Pgraph> <SubHeadline3>Dopamine agonists with ergotic structure</SubHeadline3> <Pgraph>Ergotic dopamine agonists are alpha-dihydroergocriptine (DHEC), bromocriptine, lisuride, cabergoline, pergolide.</Pgraph> <Pgraph>Studies to the effectiveness of ergotic dopamine agonists are studies for the initial therapy, mono therapy and add-on-therapy. Theses studies are not comparable to each other. Basically these show a good effectiveness of dopamine agonists against dyskinesia and significant differences are proven. The effectiveness of dopamine agonists is weaker then this of ledodopa, although the use of initial therapy at the beginning of the disease can postpone the use of levodopa or can reduce its dose for a longer period.</Pgraph> <Pgraph>For Bromocriptine there are ten-years-studies for mortality. Life tables were used for comparison. There are no differences between bromocriptine and levodopa in respect to <TextGroup><PlainText>mortality.</PlainText></TextGroup></Pgraph> <Pgraph>The side effects of this group of dopamine agonists are nausea and vomiting, further dizziness and hypersomnia. A publication from 2004 showed a suspicious increased incidence of valvulopathy under treatment with pergolide.</Pgraph> <SubHeadline3>Dopamine agonists with non-ergotic structure</SubHeadline3> <Pgraph>These later non-ergotic dopamine agonists are ropinirole, pramipexole, rotigotine and piribedile.</Pgraph> <Pgraph>Studies for non-ergotic dopamine agonists show as well as ergotic substances a good effect against dyskinesia. These medications can be used at the beginning of a disease to postpone the use of levodopa or to reduce the dose of levodopa in case of an add-on-therapy.</Pgraph> <Pgraph>Similar to ergotic dopamine agonists the first direct effects against the symptoms of Parkinson disease are weaker then with levodopa, but significant better then with placebo. The latest dopamine agonist rotigotine was developed for transdermal use as tape and is active over a period of 24 hours.</Pgraph> <Pgraph>Non-ergotic dopamine agonist studies with imaging were done and under ropinirol the progressive loss of stratial F-Dopa measurement could be postponed. Another study with pramipexol could show that the beta-CIT-parameters could be reduced. </Pgraph> <Pgraph>Pharmacoeconomic studies show that the cost-benefit ratio is about US &#36; 20,000. This incremental cost-effectiveness ratio as well the costs per QALY is under the US-average.</Pgraph> <Pgraph>The side effects are less frequent than with ergotic dopamine agonists and also not so severe.</Pgraph> <SubHeadline3>Apomorphine</SubHeadline3> <Pgraph>The dopamine agonist apomorphine is one of the oldest used medications out of this group. It has a special position, because the treatment is done by bolus injections or infusion.</Pgraph> <Pgraph>Two very qualitative good studies could be found. The first one reports a quick effect of this injection, but the effect does not last as long as L-dopa. The second one reports a significant improvement of the UPDRS-Score and the daily periods of &#8220;off-time&#8221; in comparison to placebo. This medication is used for emergency treatment.</Pgraph> <Pgraph>The side effects are comparable with other dopamine agonists. There are nausea, vomiting, hypersomnia as well as psychiatric disorders (confusion, hallucination).</Pgraph> <SubHeadline3>Comparisons of the effect of dopamine agonists </SubHeadline3> <Pgraph>In a review the later dopamine agonists ropinirol, pramipexol and pergolide were compared to the older substance bromocriptin. The newer substances show a better effectiveness, the differences can not be interpreted due to a lack of direct comparability. </Pgraph> <Pgraph>An unsystematic review compares the effectiveness of different dopamine agonists as add-on-therapy with levodopa. No difference could be found between the oral dopamine agonists.</Pgraph> <SubHeadline3>Comparisons of dopamine agonists with other antiparkinsonian treatment</SubHeadline3> <Pgraph>Some studies were done for comparison of COMT-inhibitors, MAO-B-inhibitors and dopamine agonists. A meta analysis included seven studies. The results show, that all dopamine agonists could reduce the L-dopa dose significantly.</Pgraph> <Pgraph>One publication showed a comparable effectiveness of MAO-B-inhibitor tolcapone and dopamine agonist <TextGroup><PlainText>pergolide</PlainText></TextGroup> in respect to the UPDRS-Score and the PDQ. Only the scale quality of life of the PDQ the MAO-inhibitor tolcapone was superior to the dopamine agonist pergolide. The porgolide group had a higher incidence of side effects.</Pgraph> <SubHeadline3>Costs of dopamine agonists</SubHeadline3> <Pgraph>When the prices are compared dopamine agonists are the most expensive ones for Parkinson treatment. The authors of the relevant studies conclude, that due to the cost-benefit-ratios it is seen, that the higher cost for dopamine agonists can be compensated by other costs. The increased costs for medication can be compensated by reduced costs especially costs for inpatient care or postponed need for long term care. </Pgraph> <SubHeadline3>Ethical considerations</SubHeadline3> <Pgraph>From ethic view the reduced quality of life has to be considered. Therefore an effective and long lasting improvement of symptoms is primary focused. L-Dopa is still the gold standard although the late complications are known. </Pgraph> <Pgraph>Side effects are a big issue in the studies. Many studies demonstrate high rates of dropout due to not tolerable side effects. There are no differences of the profile of side effects to levodopa. The dopamine agonists have comparable profiles, but some reported problems appear as more severe (e.g. vulvopathies under use of pergolid).</Pgraph> <Pgraph>Dopamine agonists demonstrate that they do not deteriorate quality of life generally in comparison to other kinds of treatment.</Pgraph> <SubHeadline>8. Discussion</SubHeadline> <Pgraph>The strategy of treatment is depending of some factors. Recommendations of many experts show, that the treatment must be planned individually. Age at the beginning of therapy is very important. For younger patients (under 65 years) the risk for development of motoric fluctuations is much higher and therefore it is tried to use levodopa only at later stages of the disease.</Pgraph> <Pgraph>The treatment of symptoms with levodopa and an additional decarboxyl-inhibitor is still the gold standard. Dopamine agonists have a fix place for the treatment of motoric fluctuations and dyskinesia, which are the late complications of a treatment with levodopa. </Pgraph> <Pgraph>Dopamine agonists show a weaker effectiveness in comparison to levodopa. The positive effect of dopamine agonists are the late complications of levodopa. Early treatment with dopamine agonists can lower the increasing dose of levodopa or can postpone the use of<TextGroup><PlainText> levodopa</PlainText></TextGroup>. </Pgraph> <Pgraph>Dpamine agonists could show significant improvement of symptoms of Parkinson disease in RCT. The advantage is especially for early stages of the disease an avoidance of the late complications of levodopa.</Pgraph> <Pgraph>Motor fluctuations and end-of-dose dyskinesia can be reduced when dopamine agonists are used as add-on-therapy to levodopa. Significant improvements could be demonstrated according to the UPDRS-Score and the reduction of the daily &#8220;off-periods&#8221;. </Pgraph> <SubHeadline>9. Conclusions</SubHeadline> <Pgraph>The evidence of dopamine agonists for the treatment of Parkinson disease shows a good effectiveness as monotherapy for new incidences and for additional use for older patients with more severe stages of the disease.</Pgraph> <Pgraph>Levodopa use can be postponed for months until years. The dose of levodopa can be reduced for years and the reduced late complications of levodopa can be demonstrated.</Pgraph> <Pgraph>Motor fluctuations and dyskinesia can be reduced statistically significant. Dopamine agonists can moderate movement disorders due to the disease. </Pgraph> <Pgraph>Dopamine agonists are not recommended to be a substitute for levodopa. The effectiveness is too weak and too cost intensive. The use can be considered as cost-effective in the described fields of indication. </Pgraph> </TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Kurzfassung"> <MainHeadline>Kurzfassung</MainHeadline> <SubHeadline>1. Gesundheitspolitischer Hintergrund</SubHeadline> <Pgraph>Die Parkinsonerkrankung ist eine chronische neurodegenerative Krankheit mit zunehmender H&#228;ufigkeit , aber nach wie vor unbekannter Entstehung. Deren Therapien mit Einbu&#223;en der Lebensqualit&#228;t verbunden sind. In der Gesellschaft ist diese Erkrankung unter dem Begriff Sch&#252;ttell&#228;hmung bekannt. Patienten neigen stark zur Isolierung, wenn sie keine angemessene Therapie erhalten. Erkrankungen innerhalb des arbeitsf&#228;higen Alters sind nicht selten.</Pgraph> <Pgraph>Es existieren verschiedene Therapieans&#228;tze, die sowohl in ihrer Wirkungsweise als auch in ihren Nebenwirkungen und Kosten sehr unterschiedlich sind. Die passende Therapie muss f&#252;r jeden Patienten individuell bestimmt werden, wobei die &#220;berlegungen bei der Auswahl auch kostenintensivere Therapien beinhalten sollten, wenn sie die Lebensqualit&#228;t erh&#246;hen, oder eine Verz&#246;gerung der schweren Stadien der Erkrankung bewirken k&#246;nnen. </Pgraph> <Pgraph>Die gesundheitspolitische Frage dabei ist, ob eine finanziell aufwendigere Initialtherapie die sp&#228;ter auftretenden Kosten wie Krankenhausaufenthalte und Pflegekosten kompensieren kann. Was kann ein Gesundheitspolitiker tun, um die Problemlage der Betroffenen zu verbessern&#63; Ist das Zur-Verf&#252;gung-Stellen dieser Medikation (Produkte aus dieser Medikamentengruppe) alles, was seitens der Politik getan werden kann&#63; Gibt es daf&#252;r einen allgemeinen gesellschaftlichen Vorteil, der erzielt werden kann&#63;</Pgraph> <Pgraph>Vom wissenschaftlichen Standpunkt gibt es viele Hinweise darauf, dass die Therapie mit Dopaminagonisten empfehlenswert ist, da damit eine Pflegebed&#252;rftigkeit, teils auch eine vorzeitige Aufgabe der Berufsaus&#252;bung in ihrer H&#228;ufigkeit reduziert werden kann. </Pgraph> <Pgraph>Dieser Sachverhalt sollte einer ausf&#252;hrlichen gesundheits&#246;konomischen Beurteilung zugef&#252;hrt werden, da diese Einzelhinweise aus internationalen Studien nicht direkt auf das deutsche Gesundheitssystem &#252;bertragbar sind.</Pgraph> <SubHeadline>2. Einleitung&#47;wissenschaftlicher Hintergrund</SubHeadline> <Pgraph>Die Parkinsonkrankheit ist ein chronisch-fortschreitendes organisches Nervenleiden, dessen Ursachen noch unbekannt sind. Ein Untergang von melaninhaltigen Zellen in der Substantia nigra gilt als das biologische Substrat der Erkrankung, wodurch ein degenerativer Zellverlust von Neuronen im Corpus striatum einer Zellstruktur im Mittelhirn, verursacht wird. Diese Struktur erzeugt unter anderem die Transmittersubstanz Dopamin. Durch diesen Zelluntergang wird der Botenstoff Dopamin nicht in ausreichendem Ma&#223; gebildet, der f&#252;r die Bewegungsabl&#228;ufe ben&#246;tigt wird.</Pgraph> <Pgraph>Die klinische Symptomatik des Morbus Parkinson besteht haupts&#228;chlich in Bewegungsverarmung (Bradykinese), Tremor (Sch&#252;ttelbewegungen, die vor allem einseitig, im Ruhezustand auftreten) und Rigor (z&#228;her, gleichm&#228;&#223;iger Widerstand der Muskulatur bei passiver Bewegung &#8211; und tritt erst auf, wenn ca. 50 bis 60&#37; der Zellen untergegangen sind und der Dopaminmangel im Corpus striatum etwa 80&#37; erreicht hat. </Pgraph> <Pgraph>Mit vorliegendem HTA-Bericht soll die Wirksamkeit der Dopaminagonisten zur Behandlung der Parkinsonerkrankung &#252;berpr&#252;ft werden.</Pgraph> <SubHeadline2>2.1 Grundlagen der Erkrankung</SubHeadline2> <Pgraph>Etwa 250.000 Menschen sind derzeit in Deutschland an Morbus Parkinson erkrankt. Eine Dunkelziffer von etwa 100.000 Betroffenen wird aber vermutet. Bis zu 180 Kranke pro 100.000 Einwohner werden angenommen. Etwa 1&#37; der 60-j&#228;hrigen und 3&#37; der 80-J&#228;hrigen haben Morbus Parkinson. 10&#37; der Patienten sind weniger als 40 Jahre alt, 30&#37; weniger als 50 Jahre. 40&#37; erkranken im Alter zwischen 50 und 60 Jahren. M&#228;nner haben ein doppelt so hohes Risiko an Morbus Parkinson zu erkranken wie Frauen. Und die Inzidenz steigt bei beiden Geschlechtern deutlich mit dem Alter.</Pgraph> <Pgraph>Die klinische Symptomatik des Morbus Parkinson besteht haupts&#228;chlich in Bewegungsverarmung (Bradykinese), Tremor (Sch&#252;ttelbewegungen, die vor allem einseitig, im Ruhezustand auftreten) und Rigor (z&#228;her, gleichm&#228;&#223;iger Widerstand der Muskulatur bei passiver Bewegung) und tritt erst auf, wenn ca. 50 bis 60&#37; der Zellen untergegangen sind und der Dopaminmangel im Corpus striatum etwa 80&#37; erreicht hat.</Pgraph> <SubHeadline2>2.2 Diagnostische Methoden</SubHeadline2> <Pgraph>Ein wichtiges Mittel zur Einsch&#228;tzung der Funktionalit&#228;t ist die UPDRS (Unified Parkinson&#8217;s Disease Rating Scale), vor allem der Teil II &#8222;Aktivit&#228;ten des t&#228;glichen Lebens&#8220;, der eine Einsch&#228;tzung der meisten wichtigen Handlungen wie Sprechen, Schlucken, Handschreiben, Essen schneiden, Handgeschicklichkeit, Hygiene, umdrehen im Bett, Fallen, Gehen, Tremor und sensorische Wahrnehmung erfasst.</Pgraph> <Pgraph>Einige Verfahren dienen der Erfassung des dopaminergen Neuronenverlustes im nigrostriatalen Bereich. Dazu geh&#246;rt die PET (Positronen-Emissions-Tomographie), wobei zumeist als Marker der pr&#228;synaptischen dopaminergen Funktion 6-fluorotopa eingesetzt wird. </Pgraph> <Pgraph>Eine alternative Methode ist SPECT (Single Photon Emissions- Tomographie). Die Darstellung erfolgt in den meisten F&#228;llen mittels der Liganden <Superscript>123</Superscript>J-IPT oder <Superscript>123</Superscript>J-Beta-CIT, die an pr&#228;synaptische Dopaminrezeptoren binden. Postsynaptische Dopaminrezeptoren k&#246;nnen hingegen durch <Superscript>123</Superscript>J-IBZM dargestellt werden. Der Verlust der dopaminergen Nervenendigungen im Corpus striatum l&#228;sst sich mit I-<Superscript>123</Superscript> FP-CIT durch eine verminderte Dichte an Dopamintransporterproteinen darstellen.</Pgraph> <SubHeadline2>2.3 Dopaminagonisten in der Behandlung der Parkinsonerkrankung</SubHeadline2> <SubHeadline3>2.3.1 Levodopa (L-Dopa) - der Goldstandard in der Parkinsonbehandlung</SubHeadline3> <Pgraph>Seit ihrer Einf&#252;hrung in den 60-er Jahren gilt L-Dopa (Levodopa) als die wirksamste Parkinsontherapie die alle Kardinalsymptome der Erkrankung zur&#252;ckdr&#228;ngen hilft, die seither laufend verbessert wurde. Zun&#228;chst wurde reines L-Dopa verabreicht, wobei Tagesdosen von 300 bis 400 mg zur Erreichung eines guten therapeutischen Erfolgs ben&#246;tigt wurden. Das f&#252;hrte jedoch zu schwerwiegenden und h&#228;ufigen Nebenwirkungen, da ein Gro&#223;teil des Medikaments im Gastrointestinaltrakt sowie im Kreislauf zu Dopamin und anderen Katecholaminen umgewandelt wird. </Pgraph> <Pgraph>Daher wurden als erste wesentliche Verbesserung zus&#228;tzlich zu L-Dopa Decarboxylasehemmer verabreicht, die die Blut-Hirn-Schranke nicht &#252;berwinden konnten, die periphere Umwandlung jedoch hemmten und damit die Nebenwirkungen einschr&#228;nkten. Wenn heute von L-Dopa-Therapie gesprochen wird, werden immer Kombinationen mit den Decarboxylasehemmern und&#47;oder COMT-Hemmern (Catechol-O-Tranferasehemmer) damit gemeint.</Pgraph> <Pgraph>Die Verschlechterung schreitet aber trotzdem fort, da der zugrunde liegende Prozess in der Substantia nigra nicht beeinflusst werden kann. Die Langzeitnebenwirkungen &#8211; motorische Komplikationen - sind das bekannte Problem der L-Dopa-Behandlung. Das sind vor allem die so genannten motorischen Sp&#228;tkomplikationen. Zu ihnen geh&#246;ren Dyskinesien, Hyperkinesien und Akinesien. Besonders bei den Akinesien, die sich bei der h&#246;chstm&#246;glichsten Dosierung nach Langzeitbehandlung einstellen (End-of-Dose-Akinesien) l&#228;sst sich ein klarer zeitlicher Verlauf zwischen Einnahme von L-Dopa und Beweglichkeit herstellen.</Pgraph> <SubHeadline3>2.3.2 Andere Antiparkinsonmedikamente</SubHeadline3> <Pgraph>Alle anderen Medikamente die zur Behandlung der Parkinsonerkrankung eingesetzt werden sind grunds&#228;tzlich in zwei Klassen zu teilen, die Medikamente, die auf das dopaminerge System wirken und diejenigen, die eine Wirkung auf die Basalganglien aus&#252;ben.</Pgraph> <Pgraph>Die Medikamentengruppe, die auf die Basalganglien wirkt, ist die &#228;ltere. Diese Medikamente wirken jedoch auf das dem motorischen System zugrunde liegende Gangliensystem, weshalb sie im Allgemeinen eine geringere Wirksamkeit haben. Die beiden Medikamentengruppen der Anticholinergika und der NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Aspartat-Antagonisten) fallen in diese Gruppe.</Pgraph> <Pgraph>Zur gro&#223;en Gruppe der dopaminergen Medikamente geh&#246;ren L-Dopa, Monoaminoxidasehemmer (MAO-B-Hemmer), COMT-Hemmer und Dopaminagonisten.</Pgraph> <SubHeadline3>2.3.3 Dopaminagonisten</SubHeadline3> <Pgraph>In der praktischen Therapie der Parkinsonerkrankung spielen die Dopaminagonisten eine gro&#223;e Rolle, da sie direkt an den Dopaminrezeptoren angreifen. Die meisten Pr&#228;parate entfalten ihre Wirkung haupts&#228;chlich an den postsynaptischen D2-Rezeptoren, wobei die Bedeutung der verschiedenen Rezeptortypen noch unklar ist. S&#228;mtliche Dopaminagonisten wirken direkt auf die Dopaminrezeptoren, sie unterscheiden sich nur hinsichtlich ihrer Halbwertzeit und ihrer speziellen Wirksamkeiten auf verschiedene Subtypen der Dopaminrezeptoren (D1, D2, D3). Die neuesten Dopaminagonisten bieten Vorteile wegen ihrer langen Halbwertzeit, was eine Verbesserung im Sinn einer kontinuierlicheren postsynaptischen Rezeptoraktivierung bedeutet. </Pgraph> <Pgraph>Eine Monotherapie der Parkinsonerkrankung mit Dopaminagonisten ist prinzipiell m&#246;glich und wird in fr&#252;hen Stadien durchgef&#252;hrt. Monotherapien mit Dopaminagonisten werden haupts&#228;chlich bei j&#252;ngeren Parkinsonpatienten eingesetzt (Erkrankungen vor dem 40. Lebensjahr), da bei diesen Patienten fr&#252;he und heftige L-Dopa-Diskinesien auftreten sowie bei neu diagnostizierten (de-novo) Patienten. Zumeist wird bei Fortschreiten der Erkrankung nach und nach zus&#228;tzlich L-Dopa verabreicht.</Pgraph> <Pgraph>Die klinische Praxis hat gezeigt, dass eine &#8222;Add-On&#8220;-Therapie (adjuvante Therapie) mit Dopaminagonisten eine L-Dopa-Dosisverringerung und eine Verringerung bereits bestehender Dyskinesien bewirken kann. Grunds&#228;tzlich ist dies mit jedem verf&#252;gbaren Dopaminagonisten m&#246;glich, die Auswahl des jeweiligen Medikaments muss sich nach individuellen Patientenerfordernissen bzw. nach Vertr&#228;glichkeit richten. </Pgraph> <Pgraph>Zur Notfalltherapie bei &#8222;Off&#8220;-Zust&#228;nden in der fortgeschrittenen Parkinsonerkrankung wird Apomorphin, ein Dopaminagonist, der als Injektion verf&#252;gbar ist gegeben und konnte gute kurzfristige Effekte nachweisen. Es steht eine Infusionstherapie mit diesem Dopaminagonisten ebenfalls zur Verf&#252;gung um schwere Dyskinesien zu behandeln.</Pgraph> <Pgraph>Die &#228;lteren, klassischen Dopaminagonisten sind von Ergotalkaloiden abgeleitete Dopaminagonisten (ergote Dopaminagonisten), die neueren Pr&#228;parate haben keine ergotalkaloide Struktur, sind daher nicht-ergot.</Pgraph> <SubHeadline>3. Fragestellung</SubHeadline> <Pgraph>Dopaminagonisten werden bei der Therapie der Parkinsonerkrankung regelm&#228;&#223;ig eingesetzt. Dem Bericht liegen folgende Fragestellungen zugrunde:</Pgraph> <Pgraph> <UnorderedList> <ListItem level="1">Welche medizinische Wirksamkeit und Sicherheit haben Dopaminagonisten bei der Therapie der parkinsonschen Erkrankung&#63; </ListItem> <ListItem level="1">Welche Kosteneffizienz hat die Therapie mit Dopaminagonisten im Vergleich zu &#252;brigen beim Parkinson eingesetzten Therapien&#63;</ListItem> <ListItem level="1">Gibt es ethische Bedenken f&#252;r den Einsatz dieser Therapie&#63;</ListItem> <ListItem level="1">Welche Empfehlungen k&#246;nnen f&#252;r den Einsatz der Dopaminagonisten zur Therapie des Parkinsons f&#252;r das deutsche Gesundheitssystem gegeben werden&#63;</ListItem> </UnorderedList> </Pgraph> <SubHeadline>4. Methodik</SubHeadline> <Pgraph>Es fand eine systematische Literaturrecherche in allen relevanten medizinischen Literaturdatenbanken statt. Anschlie&#223;end wurde die gefundene Literatur von zwei Reviewern unabh&#228;ngig bewertet und f&#252;r den vorliegenden HTA-Bericht verwertet. Als Methode sollten m&#246;glichst hochwertige Analyseverfahren eingesetzt werden, was jedoch wegen der schlechten Vergleichbarkeit und oftmals mangelhafter Studieng&#252;te nicht machbar war. Deshalb wurde auf qualitative Syntheseverfahren zur&#252;ckgegriffen. </Pgraph> <SubHeadline>5. Ergebnisse und Diskussion</SubHeadline> <SubHeadline2>5.1 Dopaminagonisten mit ergoter Struktur</SubHeadline2> <Pgraph>Zu den ergoten Dopaminagonisten z&#228;hlen Alpha-Dihydroergocriptin (DHEC), Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Pergolid.</Pgraph> <Pgraph>Die Studien zur Wirksamkeit der ergoten Dopaminagonisten beinhalten Studien zur Initial-, Mono- und &#8222;Add-On&#8220;-Therapie, sind daher untereinander nicht vergleichbar. Grunds&#228;tzlich wird &#252;ber eine gute Wirksamkeit der Dopaminagonisten auf Dyskinesien berichtet, wobei signifikante Unterschiede zu Placebo erzielt wurden. Die Wirksamkeit der Dopaminagonisten auf die Symptomatik im Allgemeinen zeigt sich geringer als bei L-Dopa, obwohl bei Einsatz als Initialtherapie der Beginn der L-Dopa-Medikation hinausgez&#246;gert und die Dosierung lange Zeit niedrig gehalten werden kann. </Pgraph> <Pgraph>Zum Medikament Bromocriptin wurden die einzigen Zehn-Jahres-Studien zur Mortalit&#228;t durchgef&#252;hrt. Zum Vergleich wurden die standardisierten Sterbetafeln herangezogen. Es zeigten sich nach Auswertung der Ergebnisse in beiden Studien keine Unterschiede in der Mortalit&#228;t zwischen Bromocriptin- und L-Dopa-Behandlung. </Pgraph> <Pgraph>Die Nebenwirkungen in dieser Gruppe der Dopaminagonisten zeigen sich vor allem in &#220;belkeit und Erbrechen, gefolgt von Schwindel und Schl&#228;frigkeit. Eine Arbeit von 2004 weist auf eine auff&#228;llige H&#228;ufung an Valvulopathien unter Behandlung mit Pergolid hin.</Pgraph> <SubHeadline2>5.2 Dopaminagonisten mit nicht-ergoter Struktur</SubHeadline2> <Pgraph>Zu den neueren nicht-ergoten Dopaminagonisten z&#228;hlen Ropinirol, Pramipexol, Rotigotin und Piribedil. </Pgraph> <Pgraph>Die Studien zu den nicht-ergoten Dopaminagonisten zeigten wie auch die ergoten eine gute Wirkung auf Dyskinesien, als Monotherapie zu Beginn der Erkrankung eingesetzt kann der Beginn der L-Dopa-Therapie hinausgez&#246;gert werden, bei Anwendung als adjuvante Therapie k&#246;nnen die L-Dopa-Dosierungen lange Zeit gering gehalten werden. </Pgraph> <Pgraph>&#196;hnlich wie bei den ergoten Dopaminagonisten ist die erste direkte Wirkung auf die Symptome schw&#228;cher als unter Behandlung mit L-Dopa, jedoch signifikant besser als im Vergleich zu Placebo. Der neueste Dopaminagonist Rotigotine wurde zur trandermalen Anwendung per Wirkstoffpflaster entwickelt und l&#228;sst sich so kontinuierlich, in einem Zeitraum von 24 Stunden applizieren. </Pgraph> <Pgraph>Zu den nicht-ergoten Dopaminagonisten wurden bereits Studien mit bildgebenden Verfahren durchgef&#252;hrt, wobei sich unter der Behandlung mit Ropinirol die fortschreitenden Verluste der striatalen <Superscript>18</Superscript>F-Dopa-Messungen verlangsamen lie&#223;en. In einer anderen Studie lie&#223;en sich unter der Behandlung mit Pramipexol die Beta-CIT-Werte verringern. </Pgraph> <Pgraph>In pharmako&#246;konomischen Untersuchungen zum Kosten-Nutzen-Verh&#228;ltnis liegt das inkrementelle Kosten-Wirksamkeitsverh&#228;ltnis sowohl bei fr&#252;her Parkinsonerkrankung als auch im fortgeschrittenen Stadium pro qualit&#228;tsadjusiertem Lebensjahr unter dem US-Durchschnitt, nach &#252;blicher Klassifikation solcher Therapien von 20.000 USD. </Pgraph> <Pgraph>Die Nebenwirkungen treten seltener auf, als bei den ergoten Dopaminagonisten und sind nach den Berichten in hochwertigen Studien weniger stark. </Pgraph> <SubHeadline2>5.3 Apomorphin</SubHeadline2> <Pgraph>Der Doapminagonist Apomorphin z&#228;hlt zu den &#228;ltesten angewendeten Medikamenten aus dieser Gruppe. Er nimmt in der Reihe dieser Medikamente eine Sonderstellung ein, da die Behandlung mittels intermittierenden Bolusinjektionen oder kontinuierlicher Apomorphininfusion durchgef&#252;hrt wird. Das Medikament wird als Notfallmedikation bei schweren Dyskinesien eingesetzt.</Pgraph> <Pgraph>Zwei methodisch hochwertige Studien konnten gefunden werden. In der ersten Arbeit wurde von einer relativ schnellen Wirksamkeit der Apomorphininjektion berichtet, die jedoch auch k&#252;rzer anh&#228;lt als die Vergleichsmedikation mit L-Dopa. In der zweiten Studie wurde &#252;ber signifikante Verbesserungen der UPDRS-Scores und der t&#228;glichen &#8222;Off&#8220;-Zeiten im Vergleich zu Placebo berichtet.</Pgraph> <Pgraph>Die Nebenwirkungen zeigen sich mit allen anderen Dopaminagonisten vergleichbar. Es treten sowohl die bekannten Nebenwirkungen &#220;belkeit, Erbrechen, Schl&#228;frigkeit auf, als auch psychiatrische St&#246;rungen (Verwirrtheit, Halluzinationen etc.). </Pgraph> <SubHeadline2>5.4 Vergleiche der Wirksamkeit der Dopaminagonisten untereinander</SubHeadline2> <Pgraph>In einer &#220;bersichtsarbeit wurden die Dopaminagonisten Ropinirol, Pramipexol und Pergolid dem &#228;lteren Bromocriptin gegen&#252;bergestellt. Die drei neueren Dopaminagonisten zeigten h&#228;ufiger bessere Wirksamkeit gegen&#252;ber Bromocriptin. Aufgrund der fehlenden Vergleichbarkeit der Studien kann jedoch keine Aussage &#252;ber das Ausma&#223; der Unterschiede gemacht werden.</Pgraph> <Pgraph>Eine unsystematische &#220;bersichtsarbeit vergleicht die Wirksamkeit verschiedener Dopaminagonisten zur adjunktiven Therapie mit L-Dopa. Darin zeigte sich kein Unterschied zwischen den oralen Dopaminagonisten. Es wurden darin weder Vergleiche mit Apomorphin noch mit Rotigotin vorgenommen &#91;A. d. V.&#93;.</Pgraph> <SubHeadline2>5.5 Vergleiche von Dopaminagonisten mit anderen Antiparkinsonmedikamenten </SubHeadline2> <Pgraph>Einige Studien wurden zu Vergleichen der Wirksamkeit von COMT-Hemmern, MAO-B-Hemmern und Dopaminagonisten durchgef&#252;hrt. In eine Metaanalyse wurden sieben Studien einbezogen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle Dopaminagonisten und auch die 2-Catechol-O-Methyltransferasehemmern (COMT-Hemmer) eine signifikante Reduzierung der L-Dopa-Dosen gegen&#252;ber dem Ausgangswert aufwiesen.</Pgraph> <Pgraph>In einer Studie zeigte sich eine vergleichbare Wirkung des MAO-B-Hemmers und des Dopaminagonisten auf die Scores der UPDRS und des PDQ. Nur in der Skala &#8222;Lebensqualit&#228;t&#8220; des PDQ zeigte sich der MAO-Hemmer Tolcapon gegen&#252;ber dem Dopaminagonisten Pergolid &#252;berlegen. Dies deckt sich mit dem h&#246;heren Auftreten von Nebenwirkungen in der Pergolidgruppe.</Pgraph> <Pgraph>Die &#220;berlegung, welche Therapiestrategie bei Parkinsonpatienten verfolgt werden sollte, h&#228;ngt von mehreren Faktoren ab. Wie aus den Empfehlungen zahlreicher Experten hervorgeht, muss die Therapie dem individuellen Einzelfall angepasst werden. Eine wichtige &#220;berlegung spielt das Alter der Patienten zu Beginn der Erkrankung. Bei j&#252;ngeren De-novo-Patienten (zumeist unter 65 Jahren) liegt das Risiko f&#252;r die Entwicklung von motorischen Fluktuationen und Dyskinesien wesentlich h&#246;her und daher wird versucht, L-Dopa erst sp&#228;ter einzusetzen.</Pgraph> <Pgraph>Die Behandlung der Parkinsonsymptomatik mit L-Dopa plus einem peripheren Decarboxylasehemmer, ist nach wie vor der Goldstandard. Dopaminagonisten haben in der Behandlung des Parkinsonsyndroms seit Jahrzehnten einen festen Stellenwert zur Behandlung motorischer Komplikationen und Dyskinesien, die h&#228;ufig als Sp&#228;tfolgen der Behandlung mit L-Dopa auftreten. </Pgraph> <Pgraph>In der Monotherapie zu Beginn der Erkrankung (de-novo Patienten) zeigten die Dopaminagonisten eine schw&#228;chere Wirkung auf die Symptomatik im Vergleich zu L-Dopa. Es kann jedoch die erste Gabe von L-Dopa mit Hilfe der Dopaminagonisten hinausgez&#246;gert und durch eine weitere zus&#228;tzliche Gabe zu L-Dopa k&#246;nnen die Dosierungen lange Zeit gering gehalten werden. </Pgraph> <Pgraph>Weitere positive Wirkungen der Dopaminagonisten liegen in ihrer Effektivit&#228;t auf die Sp&#228;tfolgen der L-Dopa-Therapie. Bei schweren Dyskinesien und anderen Motorfluktuationen konnte bei einigen Dopaminagonisten gute Erfolge nachgewiesen werden. Bei den anderen wurde diese Frage nicht untersucht. </Pgraph> <Pgraph>Gegen&#252;ber Placebo konnten Dopaminagonisten in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (RCT) signifikante Verbesserungen der Parkinsonsymptomatik nachweisen. Dieser Vorteil ist besonders bei Patienten von Nutzen, die ein fr&#252;hes Parkinsonsyndrom entwickeln, da bei ihnen die Gefahr gegeben ist, L-Dopa-Sp&#228;tfolgen relativ fr&#252;h und schwer zu erleiden. </Pgraph> <Pgraph>Als Adjuvans zu L-Dopa zeigten sich Dopaminagonisten besonders wirksam zur Behandlung von Motorfluktuationen und &#8222;End-of-Dose&#8220;-Dyskinesien bei fortgeschrittener Parkinsonerkrankung. Es konnten bei Einsatz dieser Medikamentengruppe immer signifikante Verbesserungen in den Bewertungskatalogen &#8222;Aktivit&#228;ten des t&#228;glichen Lebens&#8220; oder &#8222;Motorische Untersuchung&#8220; der UPDRS-Scores erreicht bzw. konnte die Dosierung von L-Dopa herabgesetzt oder verringerte Tages-&#8222;Off&#8220;-Zeiten beobachtet werden.</Pgraph> <SubHeadline>6. Kosten der Dopaminagonisten</SubHeadline> <Pgraph>Beim Vergleich der Kosten von Dopaminagonisten gegen&#252;ber anderen Antiparkinsonmedikamenten wird klar, dass diese Gruppe die teuerste Medikamentengruppe ist. </Pgraph> <Pgraph>Aus den vorliegenden Studien zu den Kosten-Nutzen-Verh&#228;ltnissen wird von den Autoren jedoch gefolgert, dass durch eine differenzierte Therapie der Parkinsonerkrankung (zeitgerechter Einsatz von Dopaminagonisten) es zu einer Verschiebung zwischen Medikamentenkosten und sonstigen Kosten kommt. W&#228;hrend die Medikamentenkosten deutlich ansteigen, wird eine Reduktion der nichtmedikament&#246;sen Kosten erzielt, so dass die Gesamtkosten als unver&#228;ndert erwartet werden k&#246;nnen. Die gr&#246;&#223;ten Reduktionspotentiale werden bei der station&#228;ren Behandlung und bei der hinausgez&#246;gerten Pflegebed&#252;rftigkeit erwartet. </Pgraph> <SubHeadline>7. Ethische Betrachtungen</SubHeadline> <Pgraph>In ethischer Hinsicht muss bei der Parkinsontherapie auf die verringerte Lebensqualit&#228;t der Parkinsonpatienten geachtet werden. Daher steht im Allgemeinen eine schnell wirksame und anhaltende Symptomtherapie im Vordergrund. Daher gilt L-Dopa noch immer als Goldstandard, obwohl die Sp&#228;tkomplikationen erwiesen sind.</Pgraph> <Pgraph>Die Nebenwirkungen der Dopaminagonisten nehmen in den Studien einen umfangreichen Platz ein. In vielen Studien wird von hohen Drop-Out-Raten wegen untolerierbaren Nebenwirkungen gesprochen. Hier muss das Problem der vermehrt aufgetretenen Valvulopathien unter Pergolidbehandlung erw&#228;hnt werden. Dies ist laut DGN-(Deutsche Gesellschaft f&#252;r Neurologie) Leitlinie als indikationsbegrenzende Nebenwirkung zu beurteilen. Beim Vergleich mit L-Dopa stellen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede heraus. Auch im Vergleich untereinander zeigen die Dopaminagonisten vergleichbare Nebenwirkungsraten.</Pgraph> <Pgraph>W&#228;hrend der Behandlung mit Dopaminagonisten sch&#228;tzten die Studienteilnehmer im ganzen Durchschnitt keine schlechtere Lebensqualit&#228;t gegen&#252;ber anderen Behandlungsformen ein. </Pgraph> <SubHeadline>8. Schlussfolgerung</SubHeadline> <Pgraph>Die Evidenz in der bewerteten Literatur zum Thema der Dopaminagonisten zur Behandlung des Parkinsonsyndroms weist auf eine gute Wirksamkeit der Medikamentengruppe bei Anwendung als Monotherapie von j&#252;ngeren neu diagnostizierten Parkinsonpatienten, oder als zus&#228;tzlichen Gabe zu L-Dopa, bei &#228;lteren Patienten in fortgeschritteneren Stadien der Erkrankung hin.</Pgraph> <Pgraph>Bei ersterem Anwendungsgebiet l&#228;sst sich die zus&#228;tzliche Gabe von L-Dopa auf einen m&#246;glicherweise um viele Monate bis wenige Jahre sp&#228;teren Zeitpunkt hinausschieben. Auch die Dosierung von L-Dopa kann dadurch &#252;ber viele Jahre geringer gehalten werden, wodurch die L-Dopa-assoziierten Sp&#228;tkomplikationen nicht in demselben Ma&#223; auftreten. </Pgraph> <Pgraph>Beim zweiten Anwendungsgebiet lassen sich Motorfluktuationen und Dyskinesien signifikant reduzieren. Es konnten gute Ausgleichsfunktionen auf motorische Fluktuationen und andere Bewegungsph&#228;nomene der Parkinsonerkrankung beschrieben werden.</Pgraph> <Pgraph>Die Medikamentengruppe ist nicht so gut daf&#252;r geeignet, generell als Ersatz f&#252;r L-Dopa eingesetzt zu werden. Daf&#252;r reicht ihre Effektivit&#228;t auf die Hauptsymptomatik nicht aus. F&#252;r einen solchen Einsatz kann sie auch als zu teuer angesehen werden. Das gilt jedoch nicht f&#252;r die speziellen Einsatzgebiete der Dopaminagonisten.</Pgraph> </TextBlock> <Media> <Tables> <NoOfTables>0</NoOfTables> </Tables> <Figures> <NoOfPictures>0</NoOfPictures> </Figures> <InlineFigures> <NoOfPictures>0</NoOfPictures> </InlineFigures> <Attachments> <NoOfAttachments>0</NoOfAttachments> </Attachments> <AdditionalDocument>hta204&#95;bericht&#95;de.pdf</AdditionalDocument> </Media> </OrigData> </GmsArticle>