Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Antibiotika-Therapie beim alten Menschen

 Peter Walger ^1,2,3
Hans Jürgen Heppner <sup>4

1</sup> Hygiene, Infektionsmanagement und ABS, Bonn, Deutschland
² Johanniter GmbH Berlin, Deutschland
³ Verbund Katholischer Kliniken Düsseldorf, Deutschland
⁴ Geriatrische Klinik und Tagesklinik, Helios Klinikum Schwelm, Deutschland

Zusammenfassung

Dies ist das fünfzehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Multimorbidität, eine atypische Symptomatik von Infektionen in Kombination mit Multimedikation, die damit verbundenen Interaktionsrisiken und die oft schwerwiegenden Folgen synergistischer Nebenwirkungen kennzeichnen die Bedingungen bei der Entscheidung über den Einsatz von Antibiotika im Alter. Strenge Indikationsentscheidung, Auswahl des besten Antibiotikums auch unter Berücksichtigung seltener, bei älteren Menschen gefährlicher Nebenwirkungen, Ermittlung der richtigen Dosis, des Dosierungsintervalls und der kürzestmöglichen Dauer entsprechend dem physiologischen Status des Patienten sowie Überwachung von Effektivität und Toxizität erkennen frühzeitig erwartete und unerwartete Nebenwirkungen. Empfehlungen müssen die Besonderheiten der Antibiotika-Behandlung bei älteren Patienten widerspiegeln.

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Einleitung

Altern der Bevölkerung bedeutet, dass sich die Zusammensetzung der Bevölkerung immer mehr in Richtung älterer Menschen verschiebt. Im Jahr 2050 wird der Anteil der über 65-Jährigen auf 30–40% geschätzt, zugleich wird sich der Anteil der Hochbetagten (80 Jahre und älter) auf bis zu 15% erhöhen und sich damit fast verdreifachen [1]. Dieser demographische Wandel führt zu einer Zunahme geriatrischer Patienten in allen Bereichen der medizinischen Versorgung. So ist es von großer Bedeutung, die grundlegende Definition des geriatrischen Patienten zu kennen (siehe Tabelle 1 [Tab. 1]).

Der Anteil der akut zu versorgenden 90-jährigen Patienten steigt ebenfalls, beispielsweise in der Herzchirurgie [2] oder der Alterstraumatologie [3]. Dies erfordert ein hohes Maß an geriatrischem Sachverstand bei der Betreuung, wenn bei dieser vulnerablen Patientengruppe begleitende oder verkomplizierende Infektionen behandelt werden müssen [4]. Unter adäquater Therapie ist das Outcome bei erhaltener Funktionalität gut [5]. Daher ist es wichtig, die grundlegenden Besonderheiten in der antiinfektiven Therapie beim alten Menschen zu kennen.

Multimorbidität, also das gleichzeitige Vorliegen mehrerer chronischer behandlungsbedürftiger Erkrankungen, führt in der Konsequenz zur Multimedikation und damit zur Gefahr synergistischer Nebenwirkungen und unerwünschter Interaktionen bei der Antibiotika-Therapie.

Neben den physiologischen körperlichen Alternsveränderungen führt auch die Immunseneszenz zu einer größeren Infektanfälligkeit in diesem Patientenkollektiv. Morbidität und Mortalität zahlreicher Infektionskrankheiten steigen mit zunehmendem Alter. Infektionen sind eine der Haupttodesursachen bei älteren Patienten [6].

Die häufigste infektionsbedingte Todesursache bei Patienten >65 Jahre ist die ambulant erworbene Pneumonie (CAP), wobei Pflegebedürftigkeit und insbesondere Bettlägerigkeit das Letalitätsrisiko deutlich erhöhen [7]. Zahlreiche weitere Infektionen wie Harnwegsinfektionen, Sepsis, Haut- und Weichgewebeinfektionen, bakterielle Endokarditis, Cholezystitis und Divertikulitis zeigen steigende Inzidenzen. Atypische klinische Manifestationen, z.B. durch Abschwächung der Fieberreaktion, unspezifische Allgemeinsymptome oder frühzeitige Beeinträchtigungen der Hirnfunktionen, erschweren die Diagnose und verzögern eine rechtzeitige und adäquate Therapie [8], [9], [10].

Ältere Patienten mit bakteriellen Infektionen weisen wegen eingeschränkter lokaler und systemischer Reaktionen auf die Infektion andere klinische Merkmale auf als junge Patienten. Die Symptome einer akuten Infektion beim älteren Patienten sind in der Regel „unspezifisch“ und „atypisch“. Das Kardinalsymptom einer bakteriellen Infektion, Fieber, ist in über 30% der Fälle nicht vorhanden [11]. Die üblichen laborchemischen Marker für die Detektion einer Infektion, wie Leukozytenzahl oder C-reaktives Protein (CRP), können initial ebenfalls häufig normal oder nur minimal verändert sein [12]. CRP und Leukozytenzahl sind daher bei geriatrischen Patienten unzuverlässige Parameter [13].

Schwerpunkte Antibiotika-assoziierter Nebenwirkungen im Alter

Durch physiologische Veränderungen ergeben sich im Alter Auswirkungen auf die Pharmakokinetik. Dies betrifft sowohl die Freisetzung und Resorption des Arzneistoffes als auch die Verteilung durch die Verschiebung von Fett- und Wassermasse im Alter und die (vornehmlich renale) Wirkstoffelimination. Eine Zusammenfassung der wichtigsten alternsbedingten Veränderungen mit Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Antiinfektiva zeigt Tabelle 2 [Tab. 2].

Über 30% der Menschen >70 Jahre haben mindestens fünf chronische Erkrankungen [10]. Ein extensiver Gebrauch von verschriebenen und rezeptfreien OTC (=over-the-counter)-Medikamenten sowie von pflanzlichen Präparationen ist typisch für alte Menschen. So nehmen 25% der Frauen über 65 Jahre (USA) fünf verordnete Medikamente und 12% zehn oder mehr Medikamente ein. Dies erhöht zwangsläufig das Komplikationsrisiko [14].

Ähnliche Daten liegen für Deutschland vor. Über 70-Jährige nehmen durchschnittlich drei verschiedene Medikamente pro Tag ein, die 80- bis 85-Jährigen erhalten die höchste Anzahl pro Tag [15], 35% der >70-Jährigen erhalten 5 bis 8, 15% mehr als 13 verschiedene Medikamente [16]. Zusätzliche pflanzliche oder sonstige Nahrungsergänzungsmittel nahmen 14% (1998) [17] bzw. 26–27% (2002) [18], [19] der untersuchten Älteren ein.

Eine fiktive 79-jährige Patientin mit fünf der häufigsten Komorbiditäten (COPD, Diabetes mellitus Typ 2, Hypertonie, Osteoporose, Osteoarthritis) erhält entsprechend den Leitlinien (USA 2005) täglich 12 Medikamente, nach komplizierten Einnahmeregeln mit unvorhersehbaren Interaktionen zwischen Krankheiten und Medikamenten bzw. zwischen Medikamenten und mit zahlreichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen [20].

Nebenwirkungen von Medikamenten sind bei älteren Patienten generell bis zu 3-mal häufiger als bei 30-Jährigen [21]. Bei der Einnahme von bis zu 5 Medikamenten besteht ein UAW-Risiko (Unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen) von 4%, bei 6–10 Medikamenten von 10% und bei 11–15 Medikamenten von 28% [22]. UAWs finden sich insgesamt bei 14,6–35% der alten Patienten. 20–25% der geriatrischen stationären Aufnahmen sind ursächlich Folge von UAWs. Antikoagulanzien, Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), Antidiabetika, Diuretika und Digitalisglykoside sind am häufigsten mit UAWs assoziiert, die zur stationären Aufnahme führen [23]. Interaktionen spielen bei rund 40% der UAWs eine Rolle. Ein niedriges Körpergewicht ist besonders häufig mit UAWs assoziiert. Über 80% der UAW-assoziierten stationären Aufnahmen sind vermeidbar [24], [25].

Prävalenz von inadäquaten Verordnungen

Daten aus den USA, Kanada und Europa belegen einen hohen Anteil „Potentiell Inadäquater Medikationen“ (PIM) bei alten Patienten, z.B. in den USA 1994: 23,5%, USA 1996: 20% (davon 3% aus der Beers-Liste (historisch die erste publizierte PIM-Liste) der 11 „always avoid“-Präparate mit erhöhtem Risiko für Hospitalisation und Tod), USA 2002: 19%, Europa 2005: ~20%. Der typische Patient für Polypharmazie mit erhöhtem Anteil inadäquater Medikamente ist weiblich, >85 Jahre alt, alleinlebend und hat einen geringen Gesundheitsstatus sowie niedrigen sozialen Status [26], [27].

Die Beers Criteria [28] umfassen eine Liste inadäquater Medikationen bestehend aus drei Gruppen: „always avoid“ (11 Medikamente), „rarely appropriate“ (8 Medikamente) und „some indication, but often misused“ (14 Medikamente). In Anlehnung an diese Kriterien sind revidierte PIM-Listen in den USA, Frankreich, den Niederlanden und Kanada publiziert worden [29], [30], [31], [32]. Das Risiko für UAW, die zur stationären Aufnahme von älteren Patienten führen, ist demnach dann besonders erhöht, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden (Interaktionsrisiko). Multimedikation, Verordnung von Neuroleptika oder Antidementiva sind signifikante Risikofaktoren für UAWs bei Menschen aus Altenheimen [33]. Eine auf die Verhältnisse in Deutschland zugeschnittene Aufstellung stellt die PRISCUS-Liste dar. Sie umfasst 83 Wirkstoffe, die als potenziell ungeeignet für Senioren gelten, und aus 18 verschiedenen Arzneistoffklassen eines breiten Spektrums an Behandlungsgebieten entstammen [34], [35]. Allerdings wird hier zu Antibiotika mit Ausnahme von Nitrofurantoin keine dezidierte Stellung bezogen.

Durch die Polypharmazie kommt es generell zu einer Risikoerhöhung für unerwünschte Wirkungen, und die Gefahr von klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen steigt. Dies ist auch für einige Antiinfektiva, die zu einer bestehenden Multimedikation hinzugefügt werden, beschrieben. Um diese potentiellen Risiken zu minimieren, sollte hierauf bei Entscheidungen zur antiinfektiven Arzneimitteltherapie mit einer erhöhten Aufmerksamkeit geachtet werden.

Die Behandlung alter Patienten mit einer bakteriellen Infektionskrankheit bedeutet deshalb typischerweise, einer langen Liste von verschiedenen Medikamenten mit zum Teil unübersichtlichem Interaktionspotenzial und verschiedenen UAWs eine weitere Substanz, ein Antibiotikum, hinzuzufügen, welches möglicherweise selbst über eigene Nebenwirkungen sowie ein eigenes Interaktionspotenzial verfügt.

Dies kann dann schnell zu behandlungsbedürftigen und zum Teil lebensbedrohlichen Situationen führen [36].

Antibiotika-Verordnungen für alte Patienten

Die Bewertung der verschiedenen Antibiotika-Klassen (bzw. einzelner Substanzen daraus) erfolgt nach spezifischen dem Alter des Patienten angepassten Aspekten und Risiken (siehe Tabelle 3 [Tab. 3]).

Beurteilung der Nierenfunktion im Alter

Die Veränderung der renalen Eliminationsfunktion stellt die klinisch bedeutsamste Veränderung einer Körperfunktion im Hinblick auf die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen dar und tritt mit höherem Alter zwangsläufig auf [37]. Der durchschnittliche renale Blutfluss verringert sich um etwa 10% pro Alters-Dekade von 600 ml/min pro 1,73 m² in der 4. Dekade auf etwa 300 ml/min pro 1,73 m² in der 9. Dekade. Parallel dazu verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate um rund 10% pro Dekade. Da gleichzeitig die Kreatinin-Produktion in Abhängigkeit vom progredienten Verlust an Muskelmasse im Alter sinkt, bleibt der Serum-Kreatinin-Spiegel konstant. Kreatinin-Spiegel im oberen Normbereich weisen daher auf eine bereits bestehende Nierenfunktionseinschränkung hin. Ein Anstieg des Serum-Kreatinin ist bei der Entscheidung über Antibiotika-Dosierungen besonders kritisch zu berücksichtigen. Viele Labore geben die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) auf der Basis einer Berechnung nach der MDRD-Formel (MDRD=Modification of Diet in Renal Disease Study) an. Diese Formel wurde im Rahmen der MDRD-Studie allerdings nicht bei Personen über 70 Jahre validiert. Auch die alternative Formel nach Cockcroft-Gault zeigt erhebliche Limitationen der GFR-Berechnung in Abhängigkeit vom Alter und bei großen Abweichungen des Körpergewichtes auf. In vergleichenden Untersuchungen zeigten die GFR-Abschätzungen auf der Basis eines 24-Stunden-Sammelurins die besten Resultate, wenn auch mit einer Tendenz zur Überschätzung. In der Praxis bestehen jedoch erhebliche Einschränkungen der Methode durch Sammelfehler. Eine weitere Alternative ist die Cystatin-C-Bestimmung, die sich durch Unabhängigkeit von Alter und Muskelmasse auszeichnet [38], wobei auch dieser Parameter kontrovers diskutiert wird [39]. Am zuverlässigsten scheint diese Methode im Bereich einer beginnenden Nierenfunktionseinschränkung zu sein, bei der sich noch keine Erhöhungen des Kreatinins zeigen. Insgesamt weisen sämtliche Bestimmungsmethoden der Nierenfunktion bei alten Menschen deutliche Limitationen auf. Eine Überschätzung der glomerulären Filtrationsrate sollte deshalb durch einen zurückhaltenden Gebrauch potenziell nephrotoxischer Substanzen kompensiert werden [40].

Antibiotika-Resistenzen im Alter

Sämtliche Faktoren, die mit dem Risiko von Besiedlung oder Infektion durch multiresistente Erreger assoziiert sind, gewinnen im Alter eine zunehmende Bedeutung. Multimorbidität und spezifische Komorbiditäten wie Diabetes mellitus oder COPD, antimikrobielle Vortherapien, vorbestehende Krankenhausaufenthalte, Versorgung in Pflegeheimen, Rehabilitationseinrichtungen und sonstigen tertiären Versorgungsstrukturen, Träger invasiver „devices“ wie enterale Ernährungssonden, zentrale Venenverweilkatheter, Trachealkanülen und Harnwegskatheter, andere ambulante nosokomiale Risiken wie Dialyse, Versorgung chronischer Ulzera oder sonstige Pflegebedürftigkeit und vorbestehende Kolonisation kumulieren mit steigendem Alter. Erwartungsgemäß treten bei Bewohnern von Pflegeheimen in Abhängigkeit ihrer Funktionseinschränkungen vermehrt resistente Erreger auf [41], [42]. Das Risiko für Multiresistenz stellt im Falle einer Infektion besondere Anforderungen an die Verordnung einer adäquaten Antibiotika-Therapie, sei es durch die Wahl eines geeigneten Breitspektrum-Antibiotikums oder durch eine geeignete Kombinationsstrategie. Bei einer inadäquaten Therapie besteht die Gefahr eines verlängerten Krankenhausaufenthaltes, von erhöhten Kosten und im schlimmsten Fall einer erhöhten Krankenhausletalität [43], [44]. Das Multiresistenzrisiko muss individuell erfasst werden, eine pauschale Annahme eines altersbedingt erhöhten MRE-Risikos ohne Würdigung der individuellen Risikofaktoren führt zu inadäquater Übertherapie mit Breitspektrum-Antibiotika.

Schlussfolgerung

Grundsätzlich kann der Einsatz von Antibiotika bei älteren Patienten nach den gleichen Prinzipien wie bei jüngeren erfolgen. Es gibt kein Antibiotikum, welches grundsätzlich als inadäquat für ältere Menschen angesehen werden muss.

Die Auswahl und die Dosierung von Antibiotika müssen allerdings den generellen medizinischen Problemen des hohen Alters in Verbindung mit den physiologischen Veränderungen angepasst werden. Dabei spielt das in den letzten Jahren gestiegene Risiko durch resistente und multiresistente Infektionserreger im Kontext multipler Krankenhausaufenthalte und antibiotischer Vortherapien eine zunehmende Rolle.

Aufgrund des häufigeren Auftretens und der potenziell gravierenden Konsequenzen von Antibiotika-Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten sind folgende Schritte zur Optimierung essentiell: Strenge Entscheidung über die Indikation an sich, Wahl des besten Antibiotikums auch unter Berücksichtigung seltener, dafür aber im Alter bedrohlicher Nebenwirkungen, Festlegung der richtigen Dosis, des Dosierungsintervalls und der kürzest möglichen Dauer entsprechend dem physiologischen Status des Patienten sowie Monitoring von Effektivität und Toxizität zur frühen Erkennung erwarteter und unerwarteter Nebenwirkungen. Geriatrische Patienten sind durch die ihnen eigene Frailty, also das Syndrom der Gebrechlichkeit, in hohem Maße gefährdet, einen komplikationsreichen Verlauf mit einer erschwerten Rekonvaleszenz und einer höheren Mortalität zu erleiden [45]. Daher müssen Empfehlungen die besonderen Bedingungen der antibiotischen Therapie bei alten Patienten reflektieren.

Anmerkung

Dies ist das fünfzehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.

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Literatur

[1] Tesch-Römer C, Engstler H, Wurm S. Altwerden in Deutschland. Wiesbaden: VS Verlag für Sozialwissenschaften; 2006. DOI: 10.1007/978-3-531-90138-1
[2] Afilalo J, Steele R, Manning WJ, Khabbaz KR, Rudski LG, Langlois Y, Morin JF, Picard MH. Derivation and Validation of Prognosis-Based Age Cutoffs to Define Elderly in Cardiac Surgery. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016 Jul;9(4):424-31. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002409
[3] Stenqvist C, Madsen CM, Riis T, Jørgensen HL, Duus BR, Lauritzen JB, van der Mark S. Orthogeriatric Service Reduces Mortality in Patients With Hip Fracture. Geriatr Orthop Surg Rehabil. 2016 Jun;7(2):67-73. DOI: 10.1177/2151458515625296
[4] Beckett CL, Harbarth S, Huttner B. Special considerations of antibiotic prescription in the geriatric population. Clin Microbiol Infect. 2015 Jan;21(1):3-9. DOI: 10.1016/j.cmi.2014.08.018
[5] Rossio R, Franchi C, Ardoino I, Djade CD, Tettamanti M, Pasina L, Salerno F, Marengoni A, Corrao S, Marcucci M, Peyvandi F, Biganzoli EM, Nobili A, Mannucci PM; REPOSI Investigators. Adherence to antibiotic treatment guidelines and outcomes in the hospitalized elderly with different types of pneumonia. Eur J Intern Med. 2015 Jun;26(5):330-7. DOI: 10.1016/j.ejim.2015.04.002
[6] Hepper HJ, Sieber C, Cornel S, Walger P, Peter W, Bahrmann P, Philipp B, Singler K, Katrin S. Infections in the elderly. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):757-74. DOI: 10.1016/j.ccc.2013.03.016
[7] Ewig S, Höffken G, Kern WV, Rohde G, Flick H, Krause R, Ott S, Bauer T, Dalhoff K, Gatermann S, Kolditz M, Krüger S, Lorenz J, Pletz M, de Roux A, Schaaf B, Schaberg T, Schütte H, Welte T. Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Prävention – Update 2016 [Management of Adult Community-acquired Pneumonia and Prevention – Update 2016]. Pneumologie. 2016 Mar;70(3):151-200. DOI: 10.1055/s-0042-101873
[8] Böhm K, Tesch-Römer C, Ziese T, editors. Gesundheit und Krankheit im Alter. Berlin: RKI; 2009. (Gesundheitsberichterstattung des Bundes). Available from: https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/alter_gesundheit.html
[9] Glaeske G, Trittin C, editors. Weichenstellung: Altern in unserer Gesellschaft. Neue Herausforderungen für das Gesundheitswesen. [Beiträge des 2. Medizinkongresses der Gmünder ErsatzKasse GEK und des Zentrums für Sozialpolitik der Universität Bremen 2007]. St.-Augustin: Asgard; 2008. (GEK-Edition Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse; 62). DOI: 10.4126/FRL01-006401684
[10] Mayer KU, Baltes PB, editors. Die Berliner Altersstudie. Berlin: Akademie Verlag; 1996.
[11] Norman DC. Fever in the elderly. Clin Infect Dis. 2000 Jul;31(1):148-51. DOI: 10.1086/313896
[12] Simonetti AF, Viasus D, Garcia-Vidal C, Carratalà J. Management of community-acquired pneumonia in older adults. Ther Adv Infect Dis. 2014 Feb;2(1):3-16. DOI: 10.1177/2049936113518041
[13] Hortmann M, Singler K, Geier F, Christ M. Erkennen von Infektionen beim älteren Notfallpatienten [Recognition of infections in elderly emergency patients]. Z Gerontol Geriatr. 2015 Oct;48(7):601-7. DOI: 10.1007/s00391-015-0903-2
[14] Nordheim J, Maaz A, Winter MHJ, Kuhlmey A, Hofmann W. Vielnutzung von Krankenversicherungsleistungen im Alter – eine Analyse von Krankenhaus- und Arzneimitteldaten. Z Evid Fortb Qual Gesundheitswesen. 2006;100(8):609-15.
[15] Paffrath U, Schwabe D, editors. Arzneiverordnungsreport (AVR). Berlin: Springer Verlag; 2005.
[16] Glaeske G, Janhsen K. GEK Arzneimittelreport. Asgard: St Augustin; 2005. (Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse; 36). Available from: https://www.barmer.de/blob/38794/69caad9cdc56978154af12bdac7aa874/data/pdf-arzneimittel-report-2005.pdf
[17] Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, Anderson TE, Mitchell AA. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002 Jan;287(3):337-44. DOI: 10.1001/jama.287.3.337
[18] Kelly JP, Kaufman DW, Kelley K, Rosenberg L, Anderson TE, Mitchell AA. Recent trends in use of herbal and other natural products. Arch Intern Med. 2005 Feb;165(3):281-6. DOI: 10.1001/archinte.165.3.281
[19] Nahin RL, Fitzpatrick AL, Williamson JD, Burke GL, Dekosky ST, Furberg C; GEM Study Investigators. Use of herbal medicine and other dietary supplements in community-dwelling older people: Baseline data from the ginkgo evaluation of memory study. J Am Geriatr Soc. 2006 Nov;54(11):1725-35. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2006.00942.x
[20] Bolon M, Weber SG. General Principles of antimicrobial selection. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana A, editors. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. New York, Chicago: Mc Craw Hill Medical; 2009. p. 1517-30.
[21] Veehof LJ, Stewart RE, Meyboom-de Jong B, Haaijer-Ruskamp FM. Adverse drug reactions and polypharmacy in the elderly in general practice. Eur J Clin Pharmacol. 1999 Sep;55(7):533-6. DOI: 10.1007/s002280050669
[22] Nash DB, Koenig JB, Chatterton ML. Why the elderly need individualized phermaceutical care. Philadelphia: Office of Health Policy and Clinical Outcomes / Thomas Jefferson University, April 2000. Available from: https://www.npcnow.org/system/files/research/download/Why-the-Elderly-Need-Individualized-Pharmaceutical-Care.pdf
[23] Thürmann PA, Werner U, Hanke F, Schmiedl S, Drewelow B, Hippius M, et al. Arzneimittelrisiken bei hochbetagten Patienten: Ergebnisse deutscher Studien. In: 31 Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer „Fortschritt und Fortbildung in der Medizin“; 2007 Jan 11-13; Berlin. Cologne: Deutscher Ärzte-Verlag; 2007. p. 216-24.
[24] Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci. 2002 Apr;24(2):46-54. DOI: 10.1023/A:1015570104121
[25] Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, Farrar K, Park BK, Breckenridge AM. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004 Jul;329(7456):15-9. DOI: 10.1136/bmj.329.7456.15
[26] Rochon PA, Lane CJ, Bronskill SE, Sykora K, Anderson GM, Mamdani MM, Gurwitz JH, Dhalla IA. Potentially inappropriate prescribing in Canada relative to the US. Drugs Aging. 2004;21(14):939-47. DOI: 10.2165/00002512-200421140-00004
[27] Zhan C, Sangl J, Bierman AS, Miller MR, Friedman B, Wickizer SW, Meyer GS. Potentially inappropriate medication use in the community-dwelling elderly: findings from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey. JAMA. 2001 Dec 12;286(22):2823-9. DOI: 10.1001/jama.286.22.2823
[28] Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of Geriatric Medicine. Arch Intern Med. 1991 Sep;151(9):1825-32. DOI: 10.1001/archinte.1991.00400090107019
[29] Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. An update. Arch Intern Med. 1997 Jul;157(14):1531-6. DOI: 10.1001/archinte.1997.00440350031003
[30] Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean JR, Beers MH. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med. 2003 Dec 8-22;163(22):2716-24. DOI: 10.1001/archinte.163.22.2716
[31] Laroche ML, Charmes JP, Merle L. Potentially inappropriate medications in the elderly: a French consensus panel list. Eur J Clin Pharmacol. 2007 Aug;63(8):725-31. DOI: 10.1007/s00228-007-0324-2
[32] McLeod PJ, Huang AR, Tamblyn RM, Gayton DC. Defining inappropriate practices in prescribing for elderly people: a national consensus panel. CMAJ. 1997 Feb;156(3):385-91.
[33] Hanke F, Szymanski J, Jaehde U, Thürmann PA. Drug-related problems in nursing homes – a prospective study [Abstract 8th Annual Congress of Clinical Pharmacology]. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006;44(10):500.
[34] Holt S, Thürmann PA. Erstellung einer Liste potentiell inadäquater Medikation für ältere multimorbide Patienten. In: 7. Deutscher Kongress für Versorgungsforschung des Deutschen Netzwerks für Versorgungsforschung. Köln, 16.-18.10.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. DocP6.9. Available from: http://www.egms.de/de/meetings/dkvf2008/08dkvf182.shtml
[35] Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA. Potentially inappropriate medications in the elderly: the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int. 2010 Aug;107(31-32):543-51. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0543
[36] Dormann H, Sonst A, Müller F, Vogler R, Patapovas A, Pfistermeister B, Plank-Kiegele B, Kirchner M, Hartmann N, Bürkle T, Maas R. Adverse drug events in older patients admitted as an emergency: the role of potentially inappropriate medication in elderly people (PRISCUS). Dtsch Arztebl Int. 2013 Mar;110(13):213-9. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0213
[37] Girndt M, Trocchi P, Scheidt-Nave C, Markau S, Stang A. The Prevalence of Renal Failure. Results from the German Health Interview and Examination Survey for Adults, 2008-2011 (DEGS1). Dtsch Arztebl Int. 2016 Feb;113(6):85-91. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0085
[38] Ferraro S, Pasqualetti S, Carnevale A, Panteghini M. Cystatin C provides a better estimate of the effect of glomerular filtration rate on serum human epididymis protein 4 concentrations. Clin Chem Lab Med. 2016 Oct;54(10):1629-34. DOI: 10.1515/cclm-2015-1272
[39] Colantonio LD, Tanner RM, Warnock DG, Gutiérrez OM, Judd S, Muntner P, Bowling CB. The role of cystatin-C in the confirmation of reduced glomerular filtration rate among the oldest old. Arch Med Sci. 2016 Feb;12(1):55-67. DOI: 10.5114/aoms.2016.57580
[40] Wiggins J, Patel SR. Changes in Kidney Function. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana A, editors. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. New York, Chicago: Mc Craw Hill Medical; 2009. p. 1009-15.
[41] Min L, Galecki A, Mody L. Functional disability and nursing resource use are predictive of antimicrobial resistance in nursing homes. J Am Geriatr Soc. 2015 Apr;63(4):659-66. DOI: 10.1111/jgs.13353
[42] Etherton-Beer CD, Inglis T, Waterer G. Prevalence of oropharyngeal antibiotic-resistant flora among residents of aged care facilities: a pilot study. Respirology. 2015 Oct;20(7):1139-41. DOI: 10.1111/resp.12545
[43] Bolon M, Weber SG. General Principles of antimicrobial selection. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana A, editors. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. New York, Chicago: Mc Craw Hill Medical; 2009. p. 1517-30.
[44] Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999 Feb;115(2):462-74. DOI: 10.1378/chest.115.2.462
[45] Bauer JM, Sieber CC. Frailty: ein neues Syndrom mit hoher Relevanz für den Arzt in einer alternden Gesellschaft. Dtsch Med Wochenschr. 2007;112(2):1-4.
[46] Singler K, Heppner HJ. Besonderheiten des älteren Notfallpatienten. Notfall Rettungsmed. 2012;15(3):255-64. DOI: 10.1007/s10049-012-1591-8
[47] Levy DG, Stergachis A, McFarland LV, Van Vorst K, Graham DJ, Johnson ES, Park BJ, Shatin D, Clouse JC, Elmer GW. Antibiotics and Clostridium difficile diarrhea in the ambulatory care setting. Clin Ther. 2000 Jan;22(1):91-102. DOI: 10.1016/S0149-2918(00)87980-1
[48] Gordon D, Young LR, Reddy S, Bergman C, Young JD. Incidence of Clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor. J Hosp Infect. 2016 Feb;92(2):173-7. DOI: 10.1016/j.jhin.2015.10.009
[49] Ostrowsky B, Ruiz R, Brown S, Chung P, Koppelman E, van Deusen Lukas C, Guo Y, Jalon H, Sumer Z, Araujo C, Sirtalan I, Brown C, Riska P, Currie B. Lessons learned from implementing Clostridium difficile-focused antibiotic stewardship interventions. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014 Oct;35 Suppl 3:S86-95. DOI: 10.1086/677828
[50] Lally L, Mannion L. The potential for antimicrobials to adversely affect mental state. BMJ Case Rep. 2013 Jul 5;2013. pii: bcr2013009659. DOI: 10.1136/bcr-2013-009659
[51] Ben-Chetrit E, Rothstein N, Munter G. Ciprofloxacin-induced psychosis. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4079. DOI: 10.1128/AAC.00672-13
[52] Mattappalil A, Mergenhagen KA. Neurotoxicity with antimicrobials in the elderly: a review. Clin Ther. 2014 Nov;36(11):1489-511.e4. DOI: 10.1016/j.clinthera.2014.09.020
[53] Sakai Y, Naito T, Arima C, Miura M, Qin L, Hidaka H, Masunaga K, Kakuma T, Watanabe H. Potential drug interaction between warfarin and linezolid. Intern Med. 2015;54(5):459-64. DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3146
[54] Lippi G, Favaloro EJ, Mattiuzzi C. Combined administration of antibiotics and direct oral anticoagulants: a renewed indication for laboratory monitoring? Semin Thromb Hemost. 2014 Oct;40(7):756-65. DOI: 10.1055/s-0034-1381233
[55] Lane MA, Zeringue A, McDonald JR. Serious bleeding events due to warfarin and antibiotic co-prescription in a cohort of veterans. Am J Med. 2014 Jul;127(7):657-63.e2. DOI: 10.1016/j.amjmed.2014.01.044
[56] Altena R, van Roon E, Folkeringa R, de Wit H, Hoogendoorn M. Clinical challenges related to novel oral anticoagulants: drug-drug interactions and monitoring. Haematologica. 2014 Feb;99(2):e26-7. DOI: 10.3324/haematol.2013.097287
[57] Clark NP, Delate T, Riggs CS, Witt DM, Hylek EM, Garcia DA, Ageno W, Dentali F, Crowther MA; Warfarin-Associated Research Projects and Other Endeavors Consortium. Warfarin interactions with antibiotics in the ambulatory care setting. JAMA Intern Med. 2014 Mar;174(3):409-16. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.13957
[58] Hajjar ER, Cafiero AC, Hanlon JT. Polypharmacy in elderly patients. Am J Geriatr Pharmacother. 2007 Dec;5(4):345-51. DOI: 10.1016/j.amjopharm.2007.12.002
[59] Clark DB, Andrus MR, Byrd DC. Drug interactions between linezolid and selective serotonin reuptake inhibitors: case report involving sertraline and review of the literature. Pharmacotherapy. 2006 Feb;26(2):269-76. DOI: 10.1592/phco.26.2.269
[60] Serio RN. Acute delirium associated with combined diphenhydramine and linezolid use. Ann Pharmacother. 2004 Jan;38(1):62-5. DOI: 10.1345/aph.1D018
[61] Lorenz RA, Vandenberg AM, Canepa EA. Serotonergic antidepressants and linezolid: a retrospective chart review and presentation of cases. Int J Psychiatry Med. 2008;38(1):81-90. DOI: 10.2190/PM.38.1.h
[62] Niwa T, Morimoto M, Hirai T, Hata T, Hayashi M, Imagawa Y. Effect of penicillin-based antibiotics, amoxicillin, ampicillin, and piperacillin, on drug-metabolizing activities of human hepatic cytochromes P450. J Toxicol Sci. 2016 Feb;41(1):143-6. DOI: 10.2131/jts.41.143
[63] Bolhuis MS, Panday PN, Pranger AD, Kosterink JG, Alffenaar JW. Pharmacokinetic drug interactions of antimicrobial drugs: a systematic review on oxazolidinones, rifamycines, macrolides, fluoroquinolones, and Beta-lactams. Pharmaceutics. 2011 Nov 18;3(4):865-913. DOI: 10.3390/pharmaceutics3040865
[64] Niedrig D, Maechler S, Hoppe L, Corti N, Kovari H, Russmann S. Drug safety of macrolide and quinolone antibiotics in a tertiary care hospital: administration of interacting co-medication and QT prolongation. Eur J Clin Pharmacol. 2016 Jul;72(7):859-67. DOI: 10.1007/s00228-016-2043-z
[65] Frommeyer G, Fischer C, Lange PS, Leitz P, Fehr M, Bogossian H, Milberg P, Eckardt L. Divergent electrophysiologic profile of fluconazole and voriconazole in an experimental whole-heart model of proarrhythmia. Eur J Pharmacol. 2016 Apr;776:185-90. DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.02.051
[66] Tholakanahalli VN, Potti A, Hanley JF, Merliss AD. Fluconazole-induced torsade de pointes. Ann Pharmacother. 2001 Apr;35(4):432-4. DOI: 10.1345/aph.10210
[67] Paparella M, Martina V, Rizzo MA, Gallieni M. What every doctor should know about drug safety in patients with chronic kidney disease. Contrib Nephrol. 2015;184:24-50. DOI: 10.1159/000365821
[68] Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN, Loutfy MR, Glazier RH, Mamdani MM. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med. 2010 Jun;170(12):1045-9. DOI: 10.1001/archinternmed.2010.142
[69] Mörike K, Schwab M, Klotz U. Use of aminoglycosides in elderly patients. Pharmacokinetic and clinical considerations. Drugs Aging. 1997 Apr;10(4):259-77. DOI: 10.2165/00002512-199710040-00003
[70] Bruniera FR, Ferreira FM, Saviolli LR, Bacci MR, Feder D, da Luz Gonçalves Pedreira M, Sorgini Peterlini MA, Azzalis LA, Campos Junqueira VB, Fonseca FL. The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Feb;19(4):694-700.
[71] Shields RK, Martello JL, Potoski BA. Is vancomycin ototoxicity a significant risk? Antimicrob Agents Chemother. 2009 Oct;53(10):4572; author reply 4572-3. DOI: 10.1128/AAC.00537-09
[72] Thomas JA, Burns RA. Important drug-nutrient interactions in the elderly. Drugs Aging. 1998 Sep;13(3):199-209. DOI: 10.2165/00002512-199813030-00003
[73] Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991 Jun;148(6):705-13. DOI: 10.1176/ajp.148.6.705