Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Bakterielle Meningitis

 Pramod M. Shah ¹
Reinhard Brodt ²
Thomas A. Wichelhaus ³
Roland Nau <sup>4

1</sup> Frankfurt am Main, Deutschland
² Med. Klinik II / Infektiologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Deutschland
³ Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Frankfurt, Deutschland
⁴ Geriatrisches Zentrum, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende, Göttingen, Deutschland

Zusammenfassung

Dies ist das 13. Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Die bakterielle Meningitis ist eine lebensbedrohliche Infektionskrankheit mit hohen Mortalitäts- und Invaliditätsraten, die den sofortigen Beginn einer antimikrobiellen Behandlung erfordert, um diese Raten zu senken.

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Einleitung

Die akute bakterielle Meningitis (Hirnhautentzündung) ist gekennzeichnet durch die klinischen Leitsymptome Fieber, Kopfschmerzen und meningitische Reizerscheinungen (Meningismus). Darüber hinaus können Verwirrtheitszustände, Vigilanzstörungen oder ein Koma das klinische Bild bestimmen [1], [2]. Die akute bakterielle Meningitis ist von der Virusmeningitis abzugrenzen. Häufigste Erreger der akuten, außerhalb des Krankenhauses erworbenen bakteriellen Meningitis sind Meningokokken und Pneumokokken. Seltener sind Haemophilus influenzae, Listerien und Mycobacterium tuberculosis. Nach Infektionsepidemiologischem Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2014 wurden 275 Fälle von Meningokokken-Meningitis in Deutschland (Inzidenz 0,3 pro 100.000) gemeldet [3]. Davon gehörten 71,3% der Serogruppe B, 17,1% der Serogruppe C, 7,5% der Serogruppe Y und 4,2% der Serogruppe W an. Daten aus Deutschland zur Inzidenz der Meningitis durch Pneumokokken oder Listerien liegen nicht vor. Österreich meldete in 2013 für Pneumokokken eine Inzidenz von 0,42/100.000 und für Meningokokken eine Inzidenz von 0,71/100.000 (http://www.ages.at/). Das Erregerspektrum ist altersabhängig. In besonderen Situationen (post-operativ, Liquordrainage-assoziiert und bei Immunsupprimierten) können auch andere Erreger wie Staphylokokken, Enterobakterien und Pseudomonaden bakterielle Meningitiden verursachen.

Die von kraniofazialen Infektionen fortgeleitete Meningitis wird vorwiegend von Pneumokokken und anderen Streptokokken verursacht. Auch kann es im Rahmen von anderen septisch verlaufenden Infektionskrankheiten zu einer fakultativen Organmanifestation im ZNS kommen, die vor allem bei einer Leptospirose oder Borrelia-burgdorferi-Infektion beobachtet wird. Das subakute bzw. chronische meningitische Syndrom wird insbesondere durch Mykobakterien, Candida-Arten, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis und Treponema pallidum hervorgerufen. Unter schwerer Immunsuppression ist mit einem atypischen Verlauf der Meningitis zu rechnen.

Diagnostik

Bei allen Patienten sollen Blutkulturen entnommen werden. Je nach Lokalisation von Begleitinfektionen ist zusätzlich die Gewinnung eines Rachenabstrichs, von Bronchialsekret, Urin oder eines Wundabstrichs erforderlich.

Die diagnostische Sicherung der bakteriellen Meningitis gelingt mit Hilfe der Lumbalpunktion und der Untersuchung des Liquor cerebrospinalis. Typisch ist eine granulozytäre Pleozytose über 1.000 Zellen/µl, ein Liquor-Eiweiß über 100 mg/dl, ein Liquor-Laktat über 3,5 mmol/l, sowie ein Liquor-Serum-Glucose-Quotient unter 0,3. Die Methylenblau-Färbung und die Gram-Färbung des Liquorsediments können orientierende Hinweise geben (gramnegative Stäbchen oder Kokken, grampositive Stäbchen oder Kokken). Zur ergänzenden Diagnostik haben sich Antigennachweisverfahren aus dem Liquor und Urin, die PCR aus dem Liquor (insbesondere bei Verdacht auf tuberkulöse Meningitis bzw. zum Nachweis/Ausschluss viraler ZNS-Infektionen), CRP/PCT-Bestimmung im Serum und Differential-Blutbild bewährt [4]. Bei subakuten Meningitiden und Enzephalitiden, insbesondere bei der Neuroborreliose, ist der Nachweis der Erreger-spezifischen Antikörpersynthese im ZNS mittels Bestimmung des Liquor/Serum-Antikörperindex von großer Bedeutung [5].

Bei schwer bewusstseinsgestörten Patienten, Patienten mit fokal-neurologischem Defizit (z.B. Hemiparese), Patienten mit epileptischen Anfällen innerhalb der letzten Tage oder immunsupprimierten Patienten, bei denen der dringende Verdacht auf eine bakterielle Meningitis besteht, soll sofort nach der Blutentnahme (für das Anlegen einer Blutkultur) die Initialtherapie mit parenteralen Antibiotika und Dexamethason eingeleitet werden. Anschließend werden ein Schädel-Computertomogramm und – wenn der CT-Befund nicht dagegen spricht – eine Liquorpunktion durchgeführt [6]. Eine schwedische Studie deutet darauf hin, dass auch bei Patienten mit Bewusstseinsstörung ohne vorherige zerebrale Bildgebung Liquor zur Sicherung der Ätiologie entnommen werden kann. Die hierdurch erzielte Verkürzung des Intervalls zwischen Aufnahme und erster Antibiotika-Dosis scheint die Gefahr einer Herniation durch die Liquorentnahme mehr als aufzuwiegen [7].

Therapie

Der verzögerte Beginn der Antibiotika-Therapie ist mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet [8], [9]. Aufgrund des Erregerspektrums der ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis soll eine kalkulierte Initialtherapie (Tabelle 1 [Tab. 1]) mit einem Cephalosporin der Gruppe 3a in Kombination mit Ampicillin (Wirkung auf Listerien) eingeleitet werden [10]. Bei nosokomialer bakterieller Meningitis und bei infizierten Liquordrainagen besteht die Initialtherapie aus Vancomycin plus Meropenem oder Vancomycin plus Ceftazidim. Kann ein Erreger nachgewiesen werden, wird gezielt nach dem Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung weiterbehandelt (Tabelle 2 [Tab. 2]). Infizierte Liquordrainagen müssen in der Regel entfernt und durch eine externe Liquorableitung ersetzt werden. Die Behandlungsdauer bei unbekanntem Erreger und einer Meningitis durch Haemophilus influenzae oder Streptococcus pneumoniae soll nicht weniger als zehn Tage und bei der Meningokokken-Meningitis nicht weniger als sieben Tage betragen. Bei Patienten mit einer durch Listerien, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa oder Enterobakterien verursachten Meningitis dauert die Antibiotika-Therapie 3 Wochen.

Fieber oder eine Zunahme der Pleozytose im sterilen Liquor allein sind kein Grund für eine Therapieverlängerung. Eine Abschlusspunktion am oder nach Ende der Behandlung ist bei komplikationslosem Verlauf nicht erforderlich.

Bei Erregern mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika kann eine intraventrikuläre Antibiotika-Therapie notwendig werden, um die Erreger aus dem ZNS zu eliminieren. Derzeit ist in Deutschland kein Präparat für die intraventrikuläre Applikation zugelassen und randomisierte Studien, die eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses durch intraventrikuläre Therapie belegen könnten, fehlen. Bei der intraventrikulären Antibiotika-Gabe handelt es sich somit um einen Heilversuch. Antibiotika, bei denen die intraventrikuläre Anwendung aufgrund eines geringen Übertritts auch bei hoch entzündlichen Meningen in den Liquor und hoher systemischer Toxizität Sinn macht und für die Erfahrungsberichte publiziert wurden, sind in Tabelle 3 [Tab. 3] aufgeführt [11]. Die Steuerung der intrathekalen Behandlung durch Messung der Liquorkonzentrationen erscheint sinnvoll [12].

In einer Cochrane-Analyse von 25 Studien zum Einsatz von Kortikosteroiden bei bakterieller Meningitis fand sich in Ländern mit hohem medizinischen Standard (Diagnostik und Therapie) eine signifikante Reduktion der Letalität, wenn Pneumokokken die Erreger waren (RR 0,84, 95% KI 0,72–0,98), nicht aber bei der Haemophilus-influenzae- oder Neisseria-meningitidis-Meningitis [13]. Die Behandlung mit Kortikosteroiden führte darüber hinaus zu einer signifikanten Reduktion von Hörschäden (RR 0,74, 95% KI 0,63–0,8) und neurologischen Folgeschäden (RR 0,83, 95% KI 0,69–1,00). Dexamethason 10 mg i.v. 4 mal pro Tag über 4 Tage plus empirische Antibiotika-Gabe ist das empfohlene Regime für die Initialtherapie bei erwachsenen Patienten mit Verdacht auf bakterielle Meningitis.

Für Patienten mit nosokomialen Meningitiden und für Immunsupprimierte mit bakterieller Meningitis liegen keine ausreichenden Daten vor, so dass die adjuvante Dexamethason-Gabe hier nicht empfohlen wird. Für weitere adjuvante, tierexperimentell wirksame Strategien liegen beim Erwachsenen keine ausreichenden Erfahrungen vor [14], [15]. Aufgrund publizierter negativer Studien wird eine routinemäßige adjuvante Therapie mit Paracetamol, Glycerol oder Hypothermie bei bakterieller Meningitis nicht empfohlen [16], [17], [18].

Bei der tuberkulösen Meningitis verbessert die adjuvante Gabe von Dexamethason oder Prednisolon die Behandlungsergebnisse [19]. Nach einem gebräuchlichen Schema erhalten Erwachsene und Jugendliche in den Stadien II und III intravenös Dexamethason 0,4 mg/kg/Tag in Woche 1, 0,3 mg/kg/Tag in Woche 2, 0,2 mg/kg/Tag in Woche 3 und 0,1 mg/kg/Tag in Woche 4, gefolgt von oralem Dexamethason für 4 Wochen mit Verminderung der täglichen Dosis um 1 mg pro Woche. Im Stadium I wird intravenös 0,3 mg/kg/Tag Dexamethason in Woche 1, 0,2 mg/kg/Tag in Woche 2, gefolgt von Dexamethason 0,1 mg/kg/Tag oral in Woche 3, 3 mg/Tag oral in Woche 4, 2 mg/Tag oral in Woche 5 und 1 mg/Tag in Woche 6 verabreicht [20]. Alternativ kann ein Prednisolon-Regime beginnend mit 60–80 mg/Tag absteigend für 4–6 Wochen erwogen werden. Dosierungsempfehlungen bei Tuberkulose-Meningitis siehe Tabelle 4 [Tab. 4].

Zur Thrombose-Prophylaxe wird eine „Low-dose-Heparinisierung“ und zur Magenprotektion die Applikation von Protonenpumpen-Inhibitoren empfohlen.

Prophylaxe

Häufigster Erreger einer Meningitis nach Splenektomie ist Streptococcus pneumoniae, gefolgt von anderen bekapselten Bakterienarten. Es wird daher möglichst vor einer Milzentfernung (in Notfällen auch nach der OP) eine aktive Impfung durch eine Pneumokokken-, Hib- und Meningokokken-Vakzine empfohlen. Bezüglich der weiteren Indikationen zur Haemophilus-, Pneumokokken- und Meningokokken-Impfung wird auf die Homepage der Ständigen Impfkommission des Robert Koch-Instituts verwiesen (http://www.rki.de/nn_199596/DE/Content/Infekt/Impfen/impfen.html).

Auf Grundlage aktueller Resistenzdaten erhalten enge Kontaktpersonen von Patienten mit in Deutschland erworbener Meningokokken-Meningitis eine antimikrobielle Prophylaxe bis zu 10 Tage nach dem letzten Patientenkontakt mit Ciprofloxacin, Rifampicin oder Ceftriaxon [21]. Erwachsene (außer Schwangere) erhalten Ciprofloxacin (Einmalgabe 500–750 mg, p.o.) oder alternativ Rifampicin (600 mg alle 12 Stunden für 2 Tage). Schwangere erhalten Ceftriaxon (Einmalgabe 250 mg, i.m.). Kinder erhalten Rifampicin (10 mg/kg KG alle 12 Stunden für 2 Tage, p.o.). Unter Rifampicin (auch als Prophylaxe) ist eine rasche Resistenzentwicklung beschrieben [22]. Bei Neisseria-meningitidis-Stämmen aus Süd- und Westeuropa sowie aus Südost-Asien ist von einer zunehmenden Ciprofloxacin-Resistenz auszugehen [23], [24], [25].

Enge Kontaktpersonen von Patienten mit Haemophilus-influenzae-Meningitis erhalten eine antimikrobielle Prophylaxe bis zu 10 Tagen nach dem letzten Patientenkontakt [26]: Erwachsene (außer Schwangere) erhalten Rifampicin (600 mg alle 24 Stunden für 4 Tage, p.o.); Kinder unter 12 Jahren erhalten Rifampicin (20 mg/kg KG alle 24 Stunden für 4 Tage, p.o.).

Anmerkung

Dies ist das 13. Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.

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